亚临床库欣病两例报道及文献复习

张文婧 朱科盈 张燕 李洪运 冯文焕 朱大龙 李平

南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科 210008

亚临床库欣综合征(SCS)是指存在自主性皮质醇分泌而缺乏库欣综合征典型临床表现的综合征[1-3]。目前通常情况下所说的SCS特指肾上腺源性SCS。亚临床库欣病(SCD)指垂体促肾上腺皮质激素(ACTH) 瘤所致的SCS。近年来，随着肾上腺意外瘤检出率的增加，对于肾上腺源性SCS的研究不断深入。但是，国际上关于垂体瘤所致的SCD的报道较少，国内尚无报道。因此，临床对于SCD的认识不足。本文报道了两例SCD患者，结合国外文献，对其病因、流行病学、诊断及治疗等方面进行概述。

1 临床资料

病例1，患者男性，41岁，因“口干、多饮、多尿10个月”于2014年11月入院。 患者10个月前因上述症状检查发现空腹血糖 11.77 mmol/L，进一步检查后外院确诊2型糖尿病。随后口服格列美脲2 mg qd，为进一步调整血糖和进行并发症筛查入院。否认高血压病、心、脑血管疾病史，无吸烟、饮酒史，其母亲有糖尿病病史。体格检查：血压146/107 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体重56 kg，体重指数 19.8 kg/m2，腰围72 cm，臀围87 cm，腰臀比0.83。体型中等，无腹型肥胖、满月脸，多血质貌，颜面无痤疮。无皮肤变薄，紫纹。心肺腹查体(-)。实验室检查：葡萄糖：7.35 mmol/L，甘油三酯：1.08 mmol/L, 总胆固醇：5.22 mmol/L，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)：1.37 mmol/L，低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)：3.03 mmol/L， 肝功能、肾功能和电解质在正常范围(血钾4.36 mmol/L)。糖化血红蛋白7.4%，馒头餐试验：胰岛素(0 min)10.23 mU/L、C肽(0 min)：1 195 pmol/L；胰岛素(120 min)：120.57 mU/L、C肽(120 min)：3 703 pmol/L(参考范围：胰岛素：空腹2.6～24.9 mU/L，C肽：空腹370～1 470 pmol/L)，胰岛自身抗体阴性。糖尿病并发症检查提示：右侧颞下象限见一条索状出血，未见渗出灶。诊断为糖尿病视网膜病变1期。24 h动态血压基本正常。ACTH及皮质醇节律筛查提示ACTH及皮质醇水平升高，节律异常(表1)。ACTH正常参考范围(0～10.21 pmol/L)，皮质醇正常参考范围(上午：138～689 nmol/L；下午：69～349 nmol/L)，24 h尿皮质醇水平明显升高；隔夜及2 mg地塞米松抑制试验(DST)不被抑制，8 mg-DST可被抑制(表1)。甲状腺功能及性激素检查正常。肾上腺CT平扫未见明显异常；垂体磁共振：垂体强化欠均匀，垂体左侧微腺瘤可能性大，直径约3 mm(图1A，封3)；胸部增强CT见右下肺多发结节伴钙化灶。骨密度：骨量减少。于2014年12月3日行岩下窦静脉采血，结果显示，左侧岩下窦ACTH 31.7 pmol/L，右侧岩下窦ACTH 9.12 pmol/L，外周静脉ACTH 7.26 pmol/L，提示ACTH存在明显中枢优势分泌。患者无明显皮质醇增多症症状及体征，临床诊断为亚临床库欣病。与患者沟通后，暂未手术治疗，予随诊。

表1 患者术前、术后临床及实验室检查资料

注：BMI：体重指数；FBG：空腹血糖；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；ACTH：促肾上腺皮质激素；COR：皮质醇；UFC：尿游离皮质醇；DST：地塞米松抑制试验；1 mmHg=0.133 kPa

2015年8月再次入院。查体：血压：135/91 mmHg，体重60 kg，体重指数：21.25 kg/m2，无库欣综合征体征。实验室检查：HbA1c7.3%，24 h ACTH及皮质醇水平及节律同前。24 h尿皮质醇>1 380 nmol/L。复查垂体磁共振与前比较无明显变化，24 h动态血压结果提示平均血压143/96 mmHg，白天平均血压148/99 mmHg，夜间平均血压131/87 mmHg。予安博维75 mg qd降压治疗，调整降糖方案为格华止500 mg tid，拜唐苹50 mg tid及亚莫利2 mg qd。

2016年10月13日再次入院。使用安博维150 mg qd，倍他乐克缓释片47.5 mg qd，络活喜 5 mg qd降压、降糖方案同前。查体：血压：169/101 mmHg，体重61 kg，体重指数：21.6 kg/m2，腰围78 cm，臀围91 cm，腰臀比0.86，无库欣综合征体征。实验室检查：HbA1c7%，糖尿病并发症检查较前无明显进展。ACTH及皮质醇水平及节律：ACTH 8:00 9.43 pmol/L，16:00 20.9 pmol/L，24:00 9.88 pmol/L，皮质醇8：00 546 nmol/L，16:00 643 nmol/L，24:00 425 nmol/L，24 h尿皮质醇>1 380 nmol/L。垂体磁共振结果同前(图1B，封3)。于2016年10月30日内镜下经蝶窦行垂体瘤切除术，术后病理：符合垂体微腺瘤；免疫组化：肿瘤细胞表达ACTH(+)，P53(-)，Ki 67<1%(图2A及2B，封3)。术后复查ACTH-皮质醇轴功能：ACTH 8:00 <1.11 pmol/L，16:00 <1.11 pmol/L，皮质醇8:00 <27.6 nmol/L，16:00 <27.6 nmol/L。术后服用醋酸氢化可的松替代治疗约5个月后停用，术后体重下降，血糖及血压较前逐渐改善；并分别于2017年10月及2018年4月入院复查。ACTH-皮质醇轴及其他垂体激素功能均正常；停用降压及降糖药物，血糖、血压均正常(表1，术后为1年复查数据)。

病例2，患者女性，22岁，因“月经紊乱18个月，发现血催乳素升高1年”于2017年6月入院。入院前因月经紊乱、周期延长曾经多次检查，发现催乳素水平偏高，垂体磁共振提示垂体微腺瘤可能。曾服用溴隐亭治疗，月经紊乱无改善。否认高血压、糖尿病病史，未婚、未育，个人史和家族史无特殊。查体：血压126/72 mmHg，体重65 kg，体重指数：23.88 kg/m2，腰围83 cm，臀围84 cm，腰臀比0.99，体型中等，无腹型肥胖、满月脸，皮肤无紫纹，颊部和额部可见痤疮，余查体(-)。实验室检查：甘油三酯：1.9 mmol/L，总胆固醇：5.11 mmol/L，HDL-C：1.39 mmol/L，LDL-C：3.07 mmol/L，肝、肾功能及电解质均正常(血钾：4.31 mmol/L)，HbA1c5.5%，葡萄糖耐量及同步胰岛素释放：血糖0 min：4.46 mmol/L，30 min：11 mmol/L，120 min：12.6 mmol/L；胰岛素0 min：16.54 mU/L，30 min：119.8 mU/L，120 min：457.3 mU/L。甲状腺功能正常，性激素：卵泡刺激素 6.51 IU/L、黄体生成素0.58 IU/L，雌二醇146 pmol/L，睾酮0.87 nmol/L(正常范围:0～2.53 nmol/L), 催乳素28.9 μg/L(正常范围:1.9～25 μg /L)，性激素结合蛋白14.3 nmol/L。生长激素及胰岛素样生长因子-1水平正常。ACTH及皮质醇水平升高且节律异常，24 h尿皮质醇水平升高(表1)。隔夜1 mg及2 mg-DST不被抑制，8 mg-DST可被抑制(表1)。妇科B超：未见异常；肾上腺CT平扫无明显异常；垂体磁共振：垂体不均匀强化，考虑微腺瘤可能(图3，封3)；临床诊断为亚临床库欣病，建议随访观察。

2017年9月患者于外院行垂体瘤手术。术后病理：符合垂体腺瘤，免疫组织化学染色PRL (+)，ACTH (+)。术后ACTH及皮质醇水平偏低，一直服用醋酸氢化可的松替代治疗，并逐渐调整剂量。术后停经，术后3个月开始人工周期治疗。曾停用后无月经来潮，后长期服用。2018年9月(术后1年)再次入院评估。体重较术前下降5 kg，面部痤疮消失。停用氢化可的松后，复查ACTH及皮质醇节律，及24 h尿皮质醇显示皮质醇水平偏低(表1)。进一步行ACTH兴奋试验，兴奋后皮质醇30 min为389 nmol/L，60 min为189 nmol/L。提示中枢性肾上腺皮质功能不全，继续予氢化可的松 5 mg qd。性激素检查显示，卵泡刺激素 2.82 IU/L， 黄体生成素1.3 IU/L，雌二醇145 pmol/L，睾酮<0.69 nmol/L， 催乳素3.57 μg/L，提示中枢性性腺功能减退，继续予人工周期替代治疗。甲状腺功能正常。葡萄糖耐量试验提示糖代谢恢复正常，胰岛素水平下降。血糖0 min：4.53 mmol/L，30 min：7.2 mmol/L，120 min：4.8 mmo/L。胰岛素0 min：7.36 mU/L，30 min：87.96 mU/L，120 min： 41.97 mU/L。

2 讨论

库欣综合征的临床表现包括多项典型及非典型特征。其中典型特征包括满月脸、腹型肥胖(锁骨上脂肪垫、水牛背)、紫纹、皮肤菲薄、淤血、淤斑及近段肌肉无力。非典型特征则包括由高皮质醇所致高血压、糖耐量异常或糖尿病、月经紊乱、痤疮、多毛、水肿、骨质疏松及情绪异常[1]。SCD指由垂体瘤所致的自主性皮质醇分泌而缺乏库欣综合征的典型特征[4]。本文报道两例SCD患者均缺乏上述典型临床特征，但分别存在糖尿病、高血压或痤疮等非典型表现。

国际上第1例SCD于1987年被报道[5]。至今为止，检索文献初步统计有25例SCD的个案报道，且多数来自于日本人群的报道[6-15]。其中6例合并肢端肥大症，9例是在2型糖尿病患者中筛查发现，另外几例分别是因垂体瘤、肾上腺意外瘤检查，或高血压及体重增加就诊后检出。目前国内尚无此类病例报道。本文第1例患者因糖尿病就诊筛查发现。第2例患者因月经紊乱及垂体微腺瘤而进一步筛查发现。

关于SCD的流行病学资料较少。研究显示，其患病率约为库欣病的1/10[4]。一项在80例高血压患者进行病因筛查的研究中发现1例SCD患者[16]。另一项在100例初发2型糖尿病患者中，检出1例SCD[17]。另有研究发现，在813例2型糖尿病患者中，0.7%的患者诊断为SCS，其中只有1例患者是SCD[18]。因此，现有证据不建议在所有2型糖尿病患者中广泛筛查亚临床ACTH依赖或非依赖库欣综合征[3-4]。Terzolo等[18]建议对于经过正规治疗仍无法有效控制血糖或血压患者进行SCS的筛查。

目前关于SCS的筛查及诊断策略主要来源于肾上腺意外瘤的诊治指南。2009年美国临床内分泌医师学会/美国内分泌外科协会以及2016年欧洲内分泌学会和欧洲肾上腺肿瘤协作组联合发布的诊治指南中均推荐1 mg-DST作为一线筛查试验，以及抑制后血清皮质醇>138 nmol/L (5 μg/dl)可确诊SCS[3,19]。目前仅有日本学者明确提出了SCD的诊断标准，具体包括：垂体MRI提示垂体瘤；正常或偏高的基础ACTH水平；缺乏典型的皮质醇增多症表现；内分泌功能试验提示自主性皮质醇分泌：0.5 mg-DST抑制后皮质醇水平> 3 μg/dl；午夜血清皮质醇>5 μg/dl；去氨加压素兴奋试验ACTH可被兴奋；午夜唾液皮质醇水平升高(>1.5倍平均值)[4]。该标准中关于诊断试验建议0.5 mg-DST，研究认为SCD轻度升高的皮质醇水平更易被地塞米松抑制，因此选择了更低的地塞米松剂量[20]。本文两例患者的功能诊断参考目前国内库欣综合征的诊治共识中关于库欣病的诊断标准，即隔夜1 mg或标准小剂量2 mg-DST抑制后皮质醇水平>138 nmol/L(5 μg/dl)[2]。本文报道的第1例患者进行了岩下窦静脉采血，证实垂体ACTH优势分泌。两例患者术后病理以及复查皮质激素水平下降均证实了诊断。

关于SCD的治疗选择目前仍存在争议。与肾上腺性SCS类似，研究表明，SCD同样可导致代谢紊乱，而部分患者在垂体瘤手术治疗后可纠正或改善代谢异常[4]。Nagai等[21]报道了1例同时服用多种药物但血糖及血压均控制不理想的SCD患者，垂体腺瘤手术后高血压和血糖水平明显改善。本文报道的第1例患者经手术治疗后血压正常，且仅单纯生活方式干预后血糖控制良好。另1例患者，手术治疗后体重减轻，糖耐量异常得到纠正。但出现垂体性肾上腺及性腺功能减退症。综合文献，目前尚缺乏足够的证据，特别是大型前瞻性随机对照研究证实SCS患者手术治疗的获益。因此，并不推荐对于所有的SCS患者进行手术治疗[3]。2015美国及欧洲内分泌学会库欣综合征的治疗指南中特别提出，不建议对于仅存在激素水平异常而无任何临床表现的患者选择手术治疗[22]。优先选择手术治疗的指征包括SCS同时合并多种代谢异常，而且评估代谢异常与高皮质醇血症可能相关[3]。对于未手术治疗的患者需定期随访及代谢指标评估，若新发代谢异常或原有代谢异常进行性加重，可考虑手术治疗。因此，对于肾上腺性或垂体性SCS患者治疗方案的选择，应结合患者年龄、健康状况、是否合并代谢异常及患者意愿等因素综合决定[3]。本文中两例患者均年轻，第1例患者在首次确诊后观察随访两年，此期间并未进展至临床库欣病，但除糖尿病外逐渐出现血压升高，因此选择了手术治疗，术后代谢异常得到纠正，垂体功能完全恢复正常。另1例患者，在初诊后根据患者意愿选择了手术治疗，术后出现垂体性肾上腺及性腺功能减退症，需激素替代治疗。

SCD与临床库欣病相鉴别的分子机制并未阐明。现有研究认为，不同机制引起相对活性较低的ACTH自主性分泌，导致SCD患者血清皮质醇水平基本在正常范围，明显低于临床库欣综合征患者[23]。研究显示，与阿片黑素促皮质激素原基因转录密切相关的分子Nur77在临床库欣病垂体瘤组织中的表达明显高于SCD[24]。SCD中转录后水平糖皮质激素抵抗程度增加。具体机制包括11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型活性增加，糖皮质激素受体表达水平下降或受体突变以及糖皮质激素受体的共激活和共抑制[4]。

综上，SCD缺乏库欣综合征的典型临床表现，可伴随有高皮质醇血症所致的其他代谢异常，手术治疗在部分患者可改善或纠正代谢异常。临床工作中应提高对此类疾病的认识并准确诊断，充分评估不同治疗方式的获益和风险，遵循个体化原则选择合适治疗方案，使患者最大程度获益。