白细胞介素-33与多囊卵巢综合征患者自然流产关系

索 艳 刘冬梅 胡忠慧 王 肃

天津市第五中心医院(300450)

多囊卵巢综合征(PCOS) 是内分泌代谢紊乱性疾病，发病率达5%～10%[1]，糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及高雄激素血症是其主要内分泌特征，流产、不孕、肥胖及月经紊乱等是其主要临床表现[2]。近年统计发现PCOS患者较正常女性流产率偏高，达50%[3]。炎症、免疫作用机制在PCOS 发病中有重要作用，现有研究证实PCOS患者血清中C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)及白细胞介素(IL)-18均有不同程度增高[4]。白细胞介素-33(IL-33)是白细胞介素-1(IL-1)家族成员，参与T淋巴细胞亚群介导的自身特异性变态反应、免疫调节等过程[5]。但目前少有IL-33与PCOS的相关性研究，鉴于此，本研究探讨IL-33与PCOS自然流产的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016年2月—2017年12月本院内分泌科就医的PCOS患者为研究对象(PCOS组)，诊断符合2003版鹿特丹PCOS诊断标准[6]。纳入标准:无妇科炎症及其他相关疾病；3月内无服用糖皮质激素、甾体激素类药及其他可以影响血糖、血脂代谢、胰岛素、性激素的药物；无肝肾疾病、心血管疾病、糖尿病、高血压等疾病。排除标准：其他疾病所致的雄激素增多症(如先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征等)；近3个月服用激素类药物；其他原因引起的排卵障碍、多囊卵巢。选择同期门诊体检的健康女性为对照组。

1.2 方法

月经周期第2～3d取空腹静脉血清-20℃待检。酶联免疫吸附试验法(意大利BIOBASE2000全自动酶免分析仪，试验试剂盒购自美国Epitope Diagnostics公司)检测IL-33、TNF-α、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)水平。应用电化学发光法(美国雅培公司 i2001 化学发光分析仪及其相应配套试剂盒)检测促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)水平，以上测定均由本院检验科完成，所有室内质控数据均在控，实验检测严格按照说明书进行。美国拜耳Centaur 全自动化学发光免疫分析仪测定空腹血糖 (FPG)和空腹胰岛素(FINS)，并采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) = (FPG×FINS) /22.5，HOMA-胰岛素分泌指数(HOMA-IS)=[(20×FINS)/FPG-3.5]，取自然对数统计分析，负值予以剔除。

1.3 随访

随访妊娠结局，妊娠在28 周前妊娠终止、胎儿体重<1000 g者为自然流产，妊娠满36周正常分娩为足月妊娠。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

共纳入PCOS 患者96例，年龄(32.0±3.7)岁(29～37岁)。自然流产30例，BMI(25.7±4.1)kg/m2，HOMA-IR 2.5±1.7，FSH(6.55±1.73) mIU/ml，LH(10.13±3.61)mIU/ml，T (0.53±0.31) ng/ml；足月妊娠66例，BMI(24.3±3.6)kg/m2，HOMA-IR 2.5±1.6，FSH(6.6±1.7)mIU/ml，LH(10.32±3.36)mIU/ml，T(0.61±0.26)ng/ml。两组比较无差异(P>0.05)。对照组60例，年龄(32.6±3.6)岁(27～39岁)，与PCOS患者年龄对比无差异(P>0.05)。

2.2 PCOS患者与对照组BMI及激素指标对比

PCOS患者BMI、HOMA-IR、FSH、LH、T均高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.3 PCOS患者与对照组炎性指标对比

PCOS患者IL-33、TNF-α、IL-6、IL-8均高于对照组(P<0.05)，见表2。

表1 两组BMI及激素指标比较

表2 两组炎性指标比较

2.4 PCOS患者不同妊娠结局临床指标对比

PCOS患者中，自然流产者的BMI、HOMA-IR、血清FSH、LH、T水平与足月妊娠者无差异(P>0.05)；但IL-33低于足月妊娠者，TNF-α、IL-6、IL-8高于足月妊娠者(均P<0.05)，见表3。

2.5 IL-33与其他各临床指标相关性分析

Pearson相关性分析显示，IL-33与BMI、T均呈正相关(P<0.05)，与TNF-α呈负相关(P<0.05)，与HOMA-IR 、FSH、LH、IL-6、IL-8均无关(P>0.05)，见表4。

表3 PCOS患者不同妊娠结局组临床指标比较

组别例数IL 33(ng/L)TNF α(pg/ml)IL 6(pg/ml)IL 8(pg/ml)自然流产组3010.23±3.5420.51±6.6321.82±5.0453.43±27.03足月妊娠组6614.25±0.5216.85±3.7515.02±3.7730.19±10.27t9.0683.4457.3486.111P0.0000.0010.0000.000

表4 IL-33与FSH、LH、T、BMI的相关性

3 讨论

PCOS患者临床表现存在多样性，主要病理生理学基础是雄激素和胰岛素水平的异常增高，肥胖、高雄激素、高胰岛素三者相互产生不良作用，互为因果[7-8]。PCOS发病机制尚不清楚，但越来越多研究显示PCOS 患者处于一种慢性低水平的炎性反应状态[9-10]。生殖免疫研究表明50%～60%的自然流产与免疫紊乱有关[11]。胚胎着床过程与子宫免疫耐受密切相关，受多种细胞因子调控，细胞因子异常表达或作用紊乱会导致胚胎植入失败，发生自然流产[12]。因此推测炎性细胞因子在PCOS患者自然流产中可能发挥着重要作用。

研究发现POCS患者血清CRP、IL-6、IL-18 和TNF-α浓度异常升高，其中白细胞介素在PCOS患者血清与卵巢的表达是慢性炎症的重要标志[13]。IL-33是近几年发现的一种新型白细胞介素，通过诱导细胞因子、趋化因子等效应蛋白表达，参与机体免疫调节和炎症反应过程。IL-33具有双重作用，一方面作为可溶性细胞因子，趋势嗜酸性粒细胞、单核细胞等浸润，上皮细胞增生肥大等，调节Th2免疫反应；另一方面作为核因子抑制Th2反应相关细胞因子转录作用，抑制免疫反应。相关研究发现IL-33在脓毒症患者高度表达，有发挥下调炎症反应、降低脓毒症患者病死率作用[14-15]。IL-33在炎症反应中可作为“警报因子”出现，在免疫系统引起组织损伤中发挥重要作用[16]，机体免疫调节机制对IL-33作用的免疫通路起到一定干预作用，可能改善患者预后。推测IL-33可能在PCOS患者妊娠结局中具有保护作用。

本研究结果显示PCOS患者血清IL-33、TNF-α、IL-6、IL-8水平均高于对照组，验证了PCOS患者处于慢性炎症反应状态的观点；相关性分析显示IL-33与PCOS患者BMI、T水平呈正相关，可能IL-33参与了PCOS患者肥胖进程，但具体机制尚不清楚。对比PCOS患者不同妊娠结局，足月妊娠组血清IL-33水平高于自然流产组，TNF-α、IL-6、IL8低于自然流产组，验证了IL-33可降低自然流产率的推测，说明IL-33水平升高对PCOS妊娠结局起到保护作用。分析机制可能为IL-33通过抑制Th2反应相关细胞因子转录作用，降低炎症因子水平，抑制免疫反应有关。

综上，PCOS患者血清IL-33水平偏高，提示可能与PCOS发病有关；而自然流产PCOS患者血清IL-33水平偏低，提示IL-33水平降低可能是导致流产原因之一，但具体机制尚待更多临床研究证实。