益气养阴汤联合厄洛替尼治疗中晚期肺腺癌临床研究

梁 惠，喻怀斌，李要轩，马丽芬

(六安市中医院肿瘤放疗科，安徽 六安 237006)

肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤，其发病率及病死率位居各种癌症之首。由于发病隐匿，大部分肺癌患者发现时已是中晚期[1]。目前，分子靶向药物已用于中晚期肺癌患者的治疗，以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)为主要攻击靶点的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)成为治疗非小细胞肺癌的研究热点。但EGFR-TKIs具有极大的毒性和不良反应，部分患者因无法耐受而减少药物用量或停药，影响疗效。多学科综合治疗已成为肺癌的主要治疗模式，其中中医药治疗成为多学科综合治疗晚期肺癌患者的新途径。临床研究表明，气阴两虚是晚期非小细胞肺癌的主要证型[2]。笔者采用益气养阴汤联合厄洛替尼治疗中晚期肺腺癌患者取得较好的疗效，报告如下。

1 临床资料

1.1 纳入标准 ①参照美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，经病理学或细胞学检查证实为肺部腺癌中晚期且拒绝手术及放射治疗、化学治疗患者；②均适合应用靶向药物治疗；③年龄18～80岁；④卡氏行为状态(Karnofsky performance status, KPS)评分70分以上；⑤无明显心、肝、肾、骨髓功能异常。

1.2 排除标准 ①无明确病理学诊断，或诊断为非腺癌的其他肺癌患者；②临床病灶不可测量者；③既往接受过厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗者。

1.3 剔除和脱落病例标准 ①未按规定治疗，无法判断疗效者；②资料不全影响疗效或安全性判断者；③治疗过程中发生意外事件而不能坚持治疗者；④治疗过程中不配合治疗者。

1.4 一般资料 选取2016年8月至2017年12月六安市中医院肿瘤放疗科中晚期非小细胞肺腺癌患者60例，全部病例均经病理学证实，按照随机数字表法将其随机分为对照组(服用靶向药)和治疗组(中药联合靶向药)，每组30例。治疗组：男13例，女17例；平均年龄(63.30±8.58)岁；Ⅲb期14例，Ⅳ期16例。对照组：男17例，女13例；平均年龄(64.50±8.94)岁；Ⅲb期15例，Ⅳ期15例。两组患者性别、年龄、分期比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=1.067，P=0.302；年龄：Z=-0.696，P=0.486；分期：χ2=0.067，P=0.796)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 采集所有患者的肿瘤组织，送往广州达安临床检验中心，采取直接测序法对EGFR外显子19、21进行检测，EGFR 19、21突变者，可以直接服用厄洛替尼靶向药物。所有患者均服用厄洛替尼(上海罗氏制药有限公司，国药准字号为J20120059)，每日150 mg，饭前1 h或饭后2 h服用，直至病情进展或患者无法耐受才停药。

2.1.2 治疗组 在对照组治疗的基础上服用益气养阴汤(黄芪30 g，南沙参18 g，麦冬、炒白术、鱼腥草、山药、茯苓各15 g，瓜蒌皮12 g，炙甘草9 g)，每日1剂，水煎服，每剂煎2次，早晚分服。阴虚重者加北沙参、天冬、玄参、百合等，有内热者加银柴胡、胡黄连等，咳嗽、咳痰者加桔梗、贝母、款冬花等，纳差者加焦山楂、炒麦芽、陈皮等。

2.1.3 疗程 两组疗程均为2个月。

2.2 原发性肺癌气阴两虚证症状分级标准 根据《中药新药临床研究指导原则》[3]制定气阴两虚证积分标准。见表1。

表1 原发性肺癌气阴两虚证症状分级标准

2.3 实体瘤疗效判定标准 根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)[4]，分为完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、稳定(stable disease, SD)、进展(progressive disease, PD)。

2.4 生存质量评价 采用KPS量表[5]评价两组患者治疗前后的生存质量。

2.5 基于气阴两虚证积分的疗效判定 按气阴两虚证症状分级标准计算气阴两虚证积分下降率[积分下降率=(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%]。显效：积分下降率≥66.7%；有效：33.3%≤积分下降率<66.7%；无效：积分下降率<33.3%。

3 结果

3.1 两组实体瘤疗效比较 两组实体瘤疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组实体瘤疗效明显优于对照组。见表2。

表2 两组实体瘤疗效比较

3.2 两组治疗前后KPS评分比较 两组患者治疗前KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗组患者治疗后KPS评分显著升高(P<0.05)，而对照组患者治疗后KPS评分略有降低(P>0.05)，治疗组患者治疗后KPS评分升高程度明显大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后KPS评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.3 两组基于气阴两虚证积分的疗效比较 两组基于气阴两虚证积分的疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效明显优于对照组。见表4。

表4 两组基于气阴两虚证积分的疗效比较

4 讨论

肺癌的主要治疗手段仍然是手术、化学治疗、放射治疗、分子靶向治疗及中医中药治疗。分子靶向药物主要是通过阻断肿瘤细胞增殖过程中关键受体、因子、酶、蛋白、基因等特异性生长靶点，间接杀伤或抑制肿瘤，具有靶向性强和疗效高、毒性小的优势。目前肺癌的靶向药物主要包括EGFR抑制剂、抗肿瘤血管生成剂、棘皮动微管结合蛋白4(echinoderm mircrotubule associated protein-like 4，EML-4)-间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因抑制剂。肿瘤的分子靶向治疗已成为新一代肿瘤研究热点，如针对EGFR靶点的特异性药物——吉非替尼、厄洛替尼，针对EML4-ALK靶点的药物——克唑替尼，针对人表皮生长因子受体2(human epidermal gowth factor receptor-2，HER2)靶点的药物——曲妥珠单抗，同时针对EGFR和HER2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂——阿法替尼，小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂——舒尼替尼，以及针对T790M突变的新型制剂AZD9291等。其中EGFR抑制剂受到普遍关注。目前EGFR-TKIs已被NCCN指南推荐作为EGFR突变阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。其中EGFR-TKIs代表药物厄洛替尼被广泛应用于临床，取得显著疗效。此类药物相比化学治疗药物更为安全且服用方便，适合用于晚期肺癌的姑息或维持治疗。然而，以厄洛替尼为代表的分子靶向药物控制肿瘤一段时期之后，肿瘤细胞常常对其产生耐药性或出现严重的并发症如皮疹、胃肠道毒性、口腔黏膜炎、心血管毒性、血液毒性、间质性肺病，导致治疗的中断或失败。如何提高分子靶向药物的疗效并且降低其毒性反应，是最大限度延长EGFR突变非小细胞肺癌患者生存期、改善其生存质量的关键问题。

中医学认为，肺为娇脏，不耐寒热，喜润而恶燥，易受燥热侵袭。烟毒首犯肺之气阴，继而烟毒火热之邪炼液成痰，灼血为瘀，痰瘀互结，久则形成癌肿之疾，日久不去，耗气伤津，气阴双亏。因此众多医家认为，气阴亏虚是肺癌的基本证型，且贯穿于疾病始末，倡导益气养阴法为中医治疗本病的基本方法。张斌等[6]运用益气养阴中药联合化学疗法治疗中晚期非小细胞肺癌，观察联合治疗对患者免疫功能的影响，发现联合治疗组CD4+T细胞构成比、CD4+/CD8+T细胞比值较对照组明显升高(P<0.05)，且能抑制白细胞、血小板减少及减轻恶心、呕吐等化学治疗的毒性和不良反应，稳定KPS评分和体质量，差异均有统计学意义(P<0.05)。结果表明益气养阴中药联合化学治疗能改善患者免疫功能，减轻化学治疗不良反应，改善临床症状，提高生存质量。张霆等[7]观察益气养阴法联合放射治疗与单纯放射治疗的肺癌患者放射性肺损伤的发生情况，结果发现中药联合组患者的放射性肺损伤发生率、呼吸频率、肺活量、血氧分压、二氧化碳分压以及毒性和不良反应情况均优于单纯放射治疗组，表明益气养阴法有一定的预防放射性肺损伤的作用而且可减轻放射治疗的毒性和不良反应。屠洪斌等[8]研究表明，益气养阴方联合放射治疗可以明显改善肺癌患者的口干、咽痛、低热等症状，提高患者的一般生活状况，对肺癌放射治疗具有很好的减毒作用。笔者多年来根据中医理论及实践经验，自拟益气养阴汤随证加减，在肺癌的防治及减轻放射治疗和化学治疗毒性和不良反应方面取得了显著的临床疗效。方中黄芪益气固表，南沙参养阴润肺、益胃生津，兼能清肺化痰，二者共为君药，共奏益气养阴之效；茯苓、山药、白术益气健脾、培土生金，麦冬养阴生津、润肺清心，共为臣药，助君药益气养阴；鱼腥草归肺经，清热解毒、消痈排脓，具有引药归经、增强疗效之功，为佐使；瓜蒌皮清化热痰、利气宽胸，防治阴虚生内热，为佐药；炙甘草补中益气、祛痰止咳、清热解毒、调和诸药。临证中，以该方为基础，灵活加减，辨证论治，阴虚重者加北沙参、天冬、玄参、百合等养阴增液；有内热者，可添加玄参、地骨皮、鳖甲之类；咳嗽、咳痰显著者，可加桔梗、紫菀、百部、紫苏子、前胡、浙贝母等润肺止咳、理气化痰；脾胃虚、纳食减少者，可加用薏苡仁、陈皮、砂仁、炒麦芽、炒谷芽、鸡内金、焦神曲、焦山楂之类理气健脾、助运消食。本研究结果显示，治疗组患者实体瘤疗效和基于中医证候评分的疗效均明显优于对照组，KPS评分升高程度明显大于对照组，且差异均有统计学意义(P<0.05)。结果提示，益气养阴汤联合厄洛替尼能够提高中晚期肺腺癌患者的生活质量和实体瘤疗效，减轻气阴两虚证候。