新生血管性青光眼治疗的研究进展

何之城，姜 波，王 勇，史春生

0引言

青光眼是全球不可逆性致盲的主要原因。据估计到2040年，全球青光眼患病人数将增加到1.118亿，对生活在不同地域的不同人种的影响也会存在差异[1]。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是最为复杂的一种青光眼类型[2]。NVG对于患者来说是一种灾难性眼病，因为它不仅会损害患者视功能，还会为患者带来无法忍受的疼痛。NVG的发生发展与诸多因素相关，常见的病因包括糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)及视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)等[3-4]。由于NVG的发病机制存在争议，导致目前无特效治疗手段，这是眼科工作者亟待解决的问题。NVG的发病与新生血管及纤维血管膜有很大的关系，两者致使周边虹膜发生前黏连，引发房水无法顺利排出，导致眼压持续性升高[5]。NVG的病因比较复杂，其常继发于DR、CRVO、眼内血管炎症及肿瘤。这些疾病导致球内缺血缺氧，诱发血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)含量增加，引发视网膜、虹膜及前房角的新生血管出现，最后导致眼压急剧性增高[6-7]。一般将NVG分为3期，分别为青光眼前期、青光眼房角开放期及青光眼房角关闭期，根据不同分期，其治疗方法也存在明显差别[5，8]。本文回顾了近年来一些NVG的研究成果，对其治疗进展进行阐述。

1新生血管性青光眼前期的治疗

在NVG的前期，瞳孔缘可见极少新生血管，房角出现了新生血管，但尚未出现新生血管膜，眼压一般正常[9]。对于这个时期的NVG，一般需要对原发病进行治疗，如控制患者血糖，预防出现DR，监测血脂血压，防止出现CRVO，控制眼内血管炎症与及早对眼内肿瘤进行干预治疗[10]。全视网膜激光光凝术(panretinal photocoagulation，PRP)在治疗NVG中有着十分重要的作用，其原理主要是激光烧灼封闭视网膜中缺血无灌注区，减少眼内VEGF的形成，降低眼内出血新生血管的可能性[11-12]。

Sasamoto等[13]的研究认为，NVG的眼压与房水中VEGF的含量存在正相关性，房水中VEGF的含量增加，眼压便会增高，房水中VEGF的含量下降，眼压也会下降。Kwon等[14]的研究得出，抗VEGF可以减少新生血管的生成，并降低眼压，但远期效果需要合并视网膜激光光凝术及手术治疗。光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是最早批准用于治疗脉络膜新生血管性疾病(choroidal neovascularization，CNV)的方法，在临床中已使用了很长一段时间，在近视性CNV及湿性黄斑变性中效果显著[15]。Parodi等[16]做了一个前瞻性研究，对4例患有新生血管性疾病的患者进行PDT治疗，1wk后患者角膜新生血管发生完全闭塞，虹膜新生血管发生部分闭塞。1wk后眼压明显下降，并逐渐趋于稳定。最后得出结论认为，光动力疗法可以安全使用，并且可以有效地对新生血管性青光眼早期阶段的虹膜新生血管进行闭塞，从而降低眼压。经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy,TTT)被很早使用在眼科疾病的治疗中，已被建议作为小脉络膜黑色素瘤的主要治疗方法。这种技术通过瞳孔传送的810nm近红外辐射，最后在目标组织上引起热疗。研究认为，经瞳孔温热疗法可以有效降低眼内肿瘤术后出现NVG[17-18]。

2新生血管性青光眼房角开放期的治疗

在NVG的房角开放期，新生血管不仅出现在瞳孔缘，虹膜表面及房角也可见新生血管，并伴新生血管膜出现，出现前粘连，眼压升高[9]。患者在NVG房角开放期时的眼压大部分可以使用药物控制，包括β-受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、α肾上腺素能药物及高渗剂等[19]。虽然药物治疗有效，但对患者长期生活会造成不利影响，故许多患者最后可能会选择手术治疗。此期NVG的手术治疗有许多手段，主要包括滤过性手术和引流物植入术，由于术中容易出血，手术难度大，目前多结合抗代谢药物、抗VEGF及引流器植入物等。

李文娟等[20]采用小梁切除术联合抗代谢药物对NVG进行治疗，术中使用丝裂霉素和干扰素，得出结论认为小梁切除术无论是结合丝裂霉素还是干扰素治疗NVG，都安全有效，可以很好地控制患者眼压，减少新生血管生成。刘颖等[21]的研究是采用联合方式治疗NVG，首先对NVG患者注射康柏西普，待5～7d后患者眼内新生血管基本消退后，给予行复合式小梁切除术，术中使用丝裂霉素，术后给予PRP治疗，提高了治疗成功率。Min等[22]采用前瞻性非随机研究，对43例NVG患者进行球内注射0.5mg雷珠单抗，术后3～14d给予植入Ahmed青光眼引流阀，统计手术成功率、眼压、最佳矫正视力等，最后认为Ahmed青光眼引流阀对治疗NVG安全有效，但术前单次球内注射0.5mg雷珠单抗对Ahmed青光眼阀植入治疗NVG的中远期疗效无明显影响。祝莹等[23]通过对术中采用EX-PRESS青光眼引流器植入术和小梁切除术的NVG患者进行比较，观察两组的疗效和并发症发生情况，最后认为EX-PRESS青光眼引流阀在治疗NVG中具有明显优势。

3新生血管性青光眼房角关闭期的治疗

在NVG的房角关闭期，出现大量新生血管，虹膜、房角及滤帘等部位覆盖大片新生血管膜，前粘连，房角关闭，眼压急剧升高[9]。患者在NVG房角关闭期时的眼压大部分都无法通过常规手段得到有效控制，此时的患者多表现出眼痛畏光、恶心呕吐及角膜水肿等，由于眼压不易控制，多采用破坏性手术进行治疗。

睫状体冷冻术(cyclocryotherapy)是临床中采用最早和最多的治疗晚期NVG的手段，其通过低温破坏睫状突细胞，降低眼压，从而达到治疗目的。尽管经过几十年的时间检验，目前仍在使用，但是其也存在患者痛苦感强及手术成功率低等缺点[24]。叶静等[25]的研究是通过对一些不适合进行药物治疗及滤过性手术治疗的患者进行睫状突冷凝联合无水酒精球后注射，并辅助降眼压治疗，证明是一种十分有效的治疗手段。联合无水酒精治疗往往早期会导致患者疼痛感明显，故有人提出可以球后注射氯丙嗪进行替代。梁民等[26]的研究证实，在对38例绝对期的青光眼患者进行睫状突冷凝术后，进行球后注射氯丙嗪，取得了较好的临床效果。

睫状体光凝术(cyclophotocoagulation)是利用激光的高穿透性经巩膜到达睫状体，破坏睫状突，从而达到控制眼压的目的。由于术后疼痛感轻，患者较易耐受，故受到重视[27]。刘莹等[28]将导体二极管激光经巩膜睫状体光凝术(transscleral cyclophotocoagulation，TCP)和睫状体冷凝术的治疗效果进行对比，发现TCP治疗晚期青光眼更加安全有效，并且患者疼痛感明显减轻。睫状体超声治疗(ultrasound cyclo plasty,UCP)是利用超声能量准确聚焦在睫状体，吸收量可控，治疗方式温和，患者基本无疼痛，是新兴的NVG的治疗手段[29]。Giannaccare等[30]进行了一项前瞻性多中心研究，研究中使用的是EyeOP1装置的微型传感器来产生高强度聚焦超声(HIFU)，研究中各组的青光眼患者的眼压都得到了有效控制，证实睫状体超声治疗是一种安全有效的控制青光眼患者眼压的手段。

4新生血管性青光眼的综合治疗

近些年来，NVG的治疗手段在不断发生变化，尽管不同阶段的NVG有特定的治疗方法，但目前大多数研究结果都认为综合治疗的效果较佳。李军等研究了多种方法联合治疗NVG的临床效果，分别对抗VEGF药物球内注射联合PRP治疗、睫状体光凝联合PRP治疗及三种方法联合治疗的视力情况、眼压及并发症发生情况等结果进行比较，认为这种三联手术方式在治疗NVG中具有较好临床效果，并且操作程式固定化，易于推广[31]。

孙琳涛[32]对丝裂霉素和干扰素在NVG中的应用进行研究，通过术中使用丝裂霉素联合干扰素，再行小梁切除术，与单纯行小梁切除术的患者进行治疗效果对比，最后认为术中联合使用丝裂霉素及干扰素具有良好的治疗效果。Mahdjoubi等[33]对葡萄膜黑色素瘤放疗后发生NVG的患者进行回顾性比较研究，试验组的患者使用贝伐单抗，通过以1mo的间隔连续3次玻璃体腔注射，必要时还可继续给药，结合PRP或睫状体冷凝治疗，最后与未使用抗VEGF药物的对照组进行比较，结果显示玻璃体腔注射贝伐单抗无法降低葡萄膜黑色素瘤放疗后NVG的发生率，但对眼压控制有效，认为其在NVG的早期阶段或作为预防性治疗是有效的。赵茂竹等[34]对3种治疗NVG的方法进行研究，通过将采用睫状体冷凝术、抗VEGF治疗联合Ahmed青光眼引流阀植入及抗VEGF治疗联合小梁切除的3组治疗结果进行对比，观察三组的视力、眼压及并发症发生情况等，最后得出抗VEGF治疗联合引流物植入或小梁切除的治疗效果更佳，尤其是前者。

Dong等[35]对NVG的治疗方法进行网络分析，通过数据库中搜索的27篇相关文章，纳入了1 884例NVG患者，根据网络分析，干扰素和丝裂霉素加小梁切除术的治疗成功率为94.9%，青光眼引流阀植入术的治疗成功率为86.9%，而虹膜光凝术加小梁切除术的治疗成功率为81.9%，数据显示联合治疗可明显提高NVG患者的治疗成功率。多级Logistic回归分析显示青光眼引流阀、贝伐单抗、干扰素、小梁切除术、虹膜光凝术、雷珠单抗和丝裂霉素在提高NVG患者的治疗成功率方面具有明显优势。

5小结

NVG在临床工作中仍然是一个具有挑战性的难题。NVG的病因复杂，治疗难度大，无论其进展如何，处理原发病都是根本，并且综合个体化治疗手段被越来越多的学者采用。对NVG的治疗手段，目前的研究热点是减少和抑制眼部VEGF的产生。尽管抗VEGF治疗可以暂时减少新生血管生成，降低眼压，但并不能完全消除纤维血管膜。也许针对其他相关因素如TGF-β、HGF或VEGF亚型的药物会带来新的突破。我们期待看到更多的研究人员从临床实践中研究眼部新生血管形成的机制。