线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的临床及MRI分析

王国松 江茜 孔一曼 朱观祥

线粒体疾病（mitochondrial diseases）是mtDNA或线粒体相关nDNA基因的突变可导致线粒体功能障碍引起的一类疾病［1］。线粒体脑肌病（ME）则是侵犯脑和肌肉为主的多系统疾病，其中，伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）由Pavlakis等［2］1984年首次报道，是通过母系遗传传播的，散发少见。本病较为少见，且临床表现复杂，缺乏特异性。近年来，随着磁共振技术的不断发展、应用于MELAS的新技术越来越多，但较全面报道相对较少。本文通过回顾性分析28例经临床与病理检查证实的MELAS病例，分析临床表现，探讨磁共振各序列成像在MELAS的应用价值，以提高对该病的诊断水平。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012年12月至2018年3月MELAS患者28例，男15例，女13例；年龄11～64岁，平均年龄35.5岁。所有病例均符合Yatsuga等［3］诊断标准：（1）卒中样发作的临床发现：①头痛伴呕吐；②癫痫发作；③偏瘫；④皮质盲或偏盲；⑤影像检查发现急性局灶性病变。（2）线粒体功能障碍诊断依据：①血浆和/或脑脊液中的高乳酸水平或缺乏线粒体相关酶活性；②肌肉活检中的线粒体异常；③与MELAS相关的定义基因突变。（1）两项和（2）两项（＞4项）即可确诊。病程21d～50年，平均4.36年。既往2例有类似阳性家族史，糖尿病27例，无其他特殊病史。

1.2 检查方法 患者采用GE公司Signa 1.5T超导型和Siemens 0.35T永磁型扫描仪扫描，各部位采用相应的线圈，均行T1WI和T2WI扫描，常规轴位扫描，前者设备层厚3mm，层间距3mm，扫描野为230mm×230mm， 平 扫 T1WI TR/TE 500/15ms，T2WI TR/TE 5000/120ms；后者设备层厚5mm，层间距1.5mm，扫描野为230mm×230mm，平扫T1WI TR/TE 428/11ms，T2WI TR/TE 4720/106ms。其中5例行增强扫描，对比剂采用Gd-DTPA，于肘前静脉注射，剂量为15ml，采用T1WI快速扫描序列，分别行横断位或矢状位及冠状位扫描。

2 结果

2.1 临床表现 28例中，精神行为异常20例（71.4%），头痛17例（60.7%），呕吐10例（35.7%），癫痫发作15例（53.6%），偏瘫4例（14.3%），偏盲和斜视、视力下降6例（21.4%），发热和听力下降各3例（10.7%），糖尿病病史18例（64.3%）。

2.2 MRI检查结果 形态及部位：病变呈斑片状，主要累及额、颞、顶、枕叶的皮质及皮质下白质，部分呈现多个脑叶同时受累（见图1A），少数累及丘脑、岛叶、基底节。信号：常规T1WI和T2WI扫描，长T1表现24例，稍长T1 4例，长T2 26例，稍长T2 2例；FLAIR扫描25例，均呈高信号；DWI和ADC扫描各10例，前者均呈高信号或稍高（见图1B），后者信号高低均有；MRA扫描5例，均未见病变区域相关血管的狭窄或中断（见图1C）；增强扫描8例，均未见强化（见图1D）。动态检查具有游走性、多变性。（见图2AD）。MRS：扫描11例，超急性或急性期在1.33 ppm处均出现典型的乳酸双峰，NAA峰均出现降低，Cho以正常多见，少数降低（见图1E）。

2.3 实验室检查 27例运动前乳酸增高，1例正常；7例运动后（3.0～13.3mmol/L）比运动前（1.6～3.86 mmol/L）增高。血清肌酸激酶增高14例。血糖增高18例，其中1例伴视网膜病变。15例患者行脑电图检查，其中轻度异常6例，中度异常8例，高度异常1例。8例行肌电图检查并发现异常。

2.4 病理学检查 10例基因检测，发现A3243G位杂合突变。9例肌肉活检发现线粒体数量和形态异常，并见破碎红纤维（RRF）（见图3）。

图1 A T2WI示两侧枕顶叶片状皮质及皮质下白质中等高信号影；B DWI示右侧病变弥散受限，左侧未受限；C MRA示未见病变区域相关血管狭窄或中断；D 增强示病变区未见明显强化；E MRS示NAA峰减低，LAC峰明显升高，Cho降低，1．33 ppm出现乳酸双峰

图2 A T2WI发现左侧顶枕叶片状稍高异常信号；B-C T2WI发现左侧顶枕叶病变范围缩小，但新出现两侧颞叶片状异常稍高信号；D T2WI发现新出现右侧枕叶新病灶

图3 右肱二头肌活检：肌纤维大小轻度萎缩，轻度不均，可见数个破碎红纤维，未见核内移，未见炎细胞浸润（HE染色，×100，GT染色，×400）。

3 讨论

3.1 临床特点 MELAS家族发病和散发均可，急性或亚急性起病，发病年龄10～40岁，偶见婴儿和老年发病［4］。MELAS的特点在于高乳酸血症和卒中样发作。脑脊液（CSF）蛋白的浓度可能会升高，但很少＞100 mg/dl，在几乎所有MELAS患者中，在中风样发作期间或之后，血液和脑脊液中的乳酸水平升高，一些患者的血清CK可能略有增加，通常在中风样发作期间或之后，有助于证明这些患者的肌肉受累，尽管特异性不是特别高［5］。病理上能见到RRF、基因突变。家族中基因携带者多出现糖尿病和耳聋［6］。治疗包括运动、饮食疗法、对症治疗及研究水平的基因治疗，大部分药物治疗是针对修饰线粒体呼吸链的，再辅助各种维生素等营养神经药物［7］。

3.2 MRI检查序列及表现 平扫（T1WI和T2WI）对于发现病变、观察部位有着非常重要的作用。急性期表现为不按脑血管供血区分布的长T1长T2异常信号，常多个脑叶呈脑回样同时受累，且位于皮层及皮层下；亚急性期和慢性期可见皮层信号不均匀，呈分层样改变，在T1WI上最明显，提示皮层夹层样坏死［8］。不同时期的MRI表现不一，原因可能是：急性期乳酸血症导致血管舒张，病变区呈高灌注和血管源性水肿；慢性期是能量供应不足导致细胞毒性水肿，出现皮质萎缩和多发性软化灶，病变周围出现胶质细胞增生和小血管增多，而大血管一般不受累［9］。脑萎缩随病程的延迟而逐渐加重，特别是出现脑内症状后更为明显［10］。在FLAIR上通常可以更清楚地识别脑脊液附近的病变，与健康个体的发育相比，FLAIR有望成为比较线粒体疾病早期代谢失代偿患者的后续髓鞘形成模式的有效手段［11］。本资料显示：动态MRI检查可成游走性、多变性的特点，与文献报道［12］相似；增强扫描后病变区无强化，有文献报道是由于病变未损害血脑屏障缘故［9］；磁共振脑血管造影（MRA）未见病变供血血管狭窄，此点有助于脑梗死鉴别，文献报道MELAS的梗塞样病变在MRI上的分布通常不会跟随血管区域，并且病理学研究不会发现主要脑血管的病变［13］。

DWI急性期呈高信号，可区别细胞毒性水肿和血管源性水肿。ADC信号变化较大，有研究表明，可能由于最初的神经元能量不足导致细胞毒性水肿，并在卒中样发作前24h内降低ADC信号，随后周围区域细胞外水肿的发展导致ADC信号增加［14］。

质子磁共振波谱成像（1H-MRS）作为一种新的磁共振技术，已被广泛用于代谢紊乱的诊断和确定疾病的严重程度，MELAS患者主要表现为乳酸峰的增加和NAA的减少，Cho/NAA轻度升高，NAA/Cr轻度降低，乳酸峰值倾向于根据疾病过程的不同阶段而变化，包括急性期，亚急性期或慢性期［14］。MRS不仅能帮助诊断MELAS，且可以评估患者治疗反应［15］。

灌注加权成像（PWI），发作初期病变区脑血流的储量下降，而自卒中样发作后3h开始至发病后8个月左右，病灶区域的脑血流增加。慢性期通常表现为脑血流量正常或减少。梗死及炎性病变因血流动力学改变，病变区多呈低灌注状态［4］。单光子发射计算机断层扫描（SPECT）是一种核医学成像技术，用于评估MELAS各阶段的灌注状态，卒中样发作的急性期的特征在于过度灌注，在几个月内逐渐出现低灌注的慢性阶段［14］。

MELAS综合征是一种多器官疾病，除线粒体脑肌病的临床表现外，主要包括乳酸血症和卒中样发作，前者是主要的实验室检查指标，后者是神经系统损伤最核心的表现。常规MRI检查可以发现病变并分析其形态、大小，MRI新技术则能进一步诊断和了解病程等。MELAS脑内较特征的表现是病变不按脑血管供血区分布，动态检查呈游走性，以此可以与脑炎、脑梗死等鉴别，但最后确诊靠基因检测。