EP化疗同步放疗序贯联合IP化疗治疗老年广泛期小细胞肺癌的疗效

邵纬 田晓冬 王苏 郭曼 韩波

(1青岛市海慈医疗集团肿瘤放疗科，山东 青岛 266033；2青岛市中心医院脊柱外科；3青岛市海慈医疗集团血液科)

小细胞肺癌在肺癌中占比约为20%，侵袭性高，具有进展快、恶性程度高、分化程度低、易转移、预后差等特点〔1〕。60%～70%的小细胞肺癌患者在就诊时病情已发展至广泛期，平均生存期仅为7～12个月，5年生存率甚至不足1%〔2〕，好发于老年人群，但近年来有年轻化趋势。目前，小细胞肺癌的治疗仍处于瓶颈期，多年来未见明显进展，以手术、放射治疗、化疗为主要手段，其中以化疗为基础的同步放疗方案最重要〔3〕。自20世纪80年代以来，CAV方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱)逐渐被依托泊苷+顺铂(EP)的方案所取代，并因其具有的生存优势最终被列为小细胞肺癌一线治疗方案〔4〕。EP方案同步三维适形放疗用于小细胞肺癌治疗的客观缓解率为60%～70%，2年生存率<5%，总中位生存时间9～11个月〔5〕。由此可见，小细胞肺癌患者生存率仍较低，多数患者在停止放化疗6个月内疾病进展，为此，怎样提高治疗效果、减少耐药、延长生存时间已成为研究的热点与难点。IP方案(伊立替康+顺铂)是除EP方案外另一个主要的广泛期小细胞肺癌化疗方案，已有研究证实，IP方案较EP方案收获的效果更明显〔6〕。本研究旨在分析EP同步放疗序贯联合IP化疗方案治疗老年广泛期小细胞肺癌的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 在获得青岛市海慈医疗集团医学伦理委员会批准同意后，选择青岛市海慈医疗集团肿瘤中心2014年1月至2016年1月经病理学确诊的初诊广泛期小细胞肺癌患者48例，均选择经EP方案行一线化疗2个周期。48例患者中男31例，女17例；年龄60～85岁，平均(75.14±5.27)岁。全部患者符合入选标准：(1)纳入标准：①符合国际肺癌研究协会制定的小细胞肺癌诊断标准〔7〕，并经术后病理检查或细胞学确诊为广泛期小细胞肺癌；②预计生存时间超过3个月；③经CT检查证实存在至少1处可测量病灶；④美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG)〔8〕评分0～2分；⑤无化疗禁忌证；⑥既往未接受其他手术、化疗、放疗或免疫治疗；⑦卡氏(KPS)评分>60分；⑧患者及其家属对本次研究内容知情并签署知情同意书。(2)排除标准：①合并心、肝、肾等其他重要脏器严重衰竭者；②合并无法控制的感染者；③骨髓造血功能异常者；④拟行其他免疫治疗、放射治疗者。

1.2分组情况 根据随机数字表法将48例患者分为对照组与治疗组，各24例。对照组男15例，女9例；年龄61～85岁，平均(75.06±5.31)岁。治疗组男16例，女8例；年龄60～84岁，平均(74.96±5.28)岁。两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.3治疗方法 全部患者接受EP方案(依托泊苷+顺铂)一线化疗，同步6MV-X线三维适形放疗，放疗与第一周期化疗同时进行，放疗结束后对照组继续EP方案化疗4个周期，治疗组在对照组基础上序贯联合IP方案(伊立替康+顺铂)化疗持续治疗4个周期，治疗期间每个周期进行不良反应评价并记录。

1.3.1EP方案 第1～3天，给予100～125 mg/m2依托泊苷(岳阳新华达制药有限公司，国药准字H43022242，规格：5 ml∶100 mg)静脉输注，第1～3天给予25 mg/m2顺铂(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20010743，规格：20 ml∶20 mg)静脉输注。

1.3.2三维适形放疗 使用飞利浦公司提供的KMX-8000型64排螺旋CT实施连续扫描，层厚5 mm，扫描范围自环状软骨至肾上腺，扫描结束后，传输图像至三维治疗计划系统，由该院2名医师进行重要器官与靶区的勾画，然后针对患者具体情况制定合理的放疗计划，并确定实际的放射剂量。值得注意的是，放射治疗的开展应严格把控各组织与器官受照射量，包括食管与脊髓等。利用PRECISE直线加速器实施6MV-X线照射，照射剂量为66～70 Gy，2.0～2.5 Gy/次，6次/w。

1.3.3IP方案 第1～3天，给予100～125 mg/m2依托泊苷静脉输注，第1～3天给予25 mg/m2顺铂静脉输注。第1、8天给予65 mg/m2伊立替康(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20153209，规格：5 ml∶0.1 g)，第1、8天给予30 mg/m2顺铂静脉输注。

1.4疗效评价标准 参照实体瘤疗效标准(RECIST)〔9〕：(1)完全缓解(CR)：全部可测量的目标病灶消失，持续至少4 w；(2)部分缓解(PR)：基线病灶最大径线之和较治疗前减少至少30%，持续至少4 w；(3)疾病进展(PD)：基线病灶最大直径之和较治疗前增加至少20%或有新病灶出现；(4)疾病稳定(SD)：基线病灶最大径线之和较治疗前有减少，但未达到PR或较治疗前增加但未达到PD。疾病客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总纳入患者数×100%。

1.5观察指标 (1)血清标志物：分别于化疗实施前1 d、化疗第2个周期、化疗结束时，抽取患者晨起空腹外周静脉血5 ml，室温下静置30 min后，3 000 r/min离心10 min后分离血清，使用武汉博士德公司提供的试剂盒，严格按照说明书，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤标志物水平，包括血管内皮生长因子(VEGF)、Ki-67。(2)不良反应：治疗各个周期评价并记录不良反应，参照WHO抗癌药物急性与亚急性毒副反应分级标准〔10〕，包括白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、恶心呕吐、迟发性腹泻、肝功能损伤等。(3)生存时间：全部患者定期随访，随访时间为36个月，患者均无失访，观察并对比两组无进展生存期(FPS)。

1.6统计学方法 应用SPSS20.0软件，计量资料组间采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料用χ2检验，生存资料采用Kaplan-Meier法分析。

2 结 果

2.1疗效 治疗组ORR率(66.67%，CR 0例，PR 16例，SD 6例，PD 2例)显著高于对照组(25.00%，CR 0例，PR 6例，SD 13例，PD 5例)，差异有统计学意义(χ2=8.392,P=0.04)。

2.2血清肿瘤标志物水平 化疗各时点，两组血清VEGF、Ki-67水平均较治疗前明显降低，且治疗组降低幅度明显高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组血清肿瘤标志物水平比较

与同组化疗前1 d比较：1)P<0.05

2.3不良反应 组间血红蛋白减少、恶心呕吐、肝功能损伤发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组白细胞减少、血小板减少发生率明显低于对照组，迟发性腹泻发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组不良反应发生率比较〔n(%)，n=24〕

2.4生存时间 对照组中位FPS为6个月〔95%置信区间(CI)：4.820～6.897个月〕，治疗组中位FPS为9个月(95%CI：7.549～10.433个月)，治疗组FPS明显大于对照组，差异有统计学意义(Log Rankχ2=8.917，P=0.003)。见图1。

图1 对照组与治疗组FPS生存曲线图

3 讨 论

小细胞肺癌在全部肺癌中占比低于非小细胞肺癌，且与非小细胞肺癌比较，增倍的速度更快、时间更短，发生广泛转移的风险更高。因为一线治疗具有较高的缓解率，故一直作为广泛期小细胞肺癌主要治疗手段〔11〕。

小细胞肺癌的多学科综合治疗及个体化治疗现已取得较大进步。美国国立综合癌症网络指南建议，对于局限期小细胞肺癌的治疗推荐同期放化疗，即在常规化疗前2个周期内同步胸部放疗。EP化疗同步放疗是现阶段最有效的广泛期小细胞肺癌化疗方案，相较于其他化疗方案，该方案不仅能带来可靠的疗效，还具有毒副反应少、价格低廉、复发率低、操作简单等优点〔12〕。三维适形放射治疗广泛期小细胞肺癌的益处备受肯定与认可，放疗的开展能够最大限度消灭原发病灶中对化疗耐药的部分残存癌细胞，进一步降低胸部病灶复发风险，对延长患者生存期意义重大〔13〕。EP化疗方案中依托泊苷是细胞周期特异性抗肿瘤药物，能够直接作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ形成药物-酶-DNA特异性复合物，阻碍并抑制肿瘤细胞DNA的修复，达到抗肿瘤的治疗效果〔14〕。顺铂能够提高胞质内钙离子水平，降低细胞线粒体膜电位，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤的效果〔15〕。但随着现代医药科技的发展，诸多与广泛期小细胞肺癌患者一线化疗相关的研究均指出，EP化疗同步放疗用于广泛期小细胞肺癌短期内缓解率虽好，但患者停止用药后6个月内复发率仍居高不下，且治疗期间因顺铂引起的恶心呕吐等毒副作用较大，部分患者因对其耐受性较差不得不停止治疗〔16〕。伊立替康是近年来被美国食品与药物管理局批准用于广泛期小细胞肺癌一线与复发耐药治疗的拓扑异构酶抑制剂，是一种喜树碱水溶性衍生物，含有抗肿瘤生物碱，能够抑制DNA拓扑异构型异构酶的活性，达到阻碍肿瘤DNA合成的目的，从而发挥抗肿瘤功效〔17〕。大量研究证实，伊立替康+顺铂(IP化疗方案)治疗广泛期小细胞肺癌效果优于EP〔18〕。本研究结果显示，序贯联合IP化疗的ORR更高，且白细胞减少、血小板减少发生率降低，但值得注意的是序贯IP化疗患者迟发性腹泻发生率较单纯EP化疗方案增加，这可能与顺铂的使用有关，提示在实际应用中应重视患者可能出现的迟发性腹泻等胃肠道反应，做好防治工作。Ki-67是细胞增殖可靠性标志物，与诸多肿瘤的发生、发展、浸润、转移、预后均有关，其在G/S、M期细胞内均有表达，能够准确且全面评估细胞增殖活性〔19〕。VEGF对血管内皮细胞的迁移与增殖有刺激之效，可加速肿瘤新生血管的形成，参与了肿瘤的浸润与转移〔20〕。本研究结果显示，EP同步化疗序贯联合IP化疗方案治疗广泛期小细胞肺癌对患者血清肿瘤标志物影响效果更好，抗肿瘤效果更理想；同时，在一定程度上更利于延长患者生存期。综上所述，EP化疗同步放疗序贯联合IP化疗方案用于老年广泛期小细胞肺癌的治疗，利于增强化疗效果，提高ORR，降低患者血清肿瘤标志物水平降，延长生存期；治疗期间迟发性腹泻发生率虽较高，但白细胞减少、血小板减少等发生率明显降低，不良反应可耐受。