二肽基肽酶-4水平、超敏C反应蛋白与冠状动脉病变程度的相关性

修倩茹 王誉旋 徐睿 李明杰 孙素娟 Avinas Rai 杨光 成宪武

(1延边大学附属医院心血管内科，吉林 延吉 133000；2延边大学数学系；3延边大学附属医院高血压科)

冠心病(CAD)，即冠状动脉血管发生动脉粥样硬化(AS)，引起血管狭窄或阻塞，造成心肌细胞缺血、缺氧、坏死而导致的心脏病，基本病理改变为冠状动脉的粥样硬化〔1〕。炎症反应作为AS斑块形成的主要引发剂，在内皮功能不全、斑块不稳定、斑块破裂中发挥重要作用〔2〕，贯穿AS发生发展全过程。超敏C反应蛋白(hs-CRP)作为代表低水平炎症状态的灵敏指标，与常规C反应蛋白(CRP)检测相比，具有敏感性更好、结果更准确、重复性更好的优点〔1〕，临床上用来评估心血管风险〔3〕。但目前关于hs-CRP与反映冠状动脉狭窄程度的SYNTAX积分的相关性研究报道较少。二肽基肽酶(DPP)-4，除可以升高血糖外，还参与了细胞内信号转导、细胞凋亡、炎症反应、氧化应激、脂质代谢、胰岛素抵抗和免疫激活过程〔4～7〕。血浆DPP-4水平在糖尿病、肥胖和AS患者中明显升高，可以推测升高的DPP-4活性可能与引起AS的心血管疾病有关，在2016年Yang等〔8〕的临床研究也表示：CAD患者血浆DPP-4水平明显高于非冠心病患者。但关于血浆DPP-4水平与CAD病变相关性的研究较少。本研究旨在探讨DPP-4水平、hs-CRP与冠状动脉病变程度的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象 2017年3～12月就诊于延边大学附属医院心内科，经冠状动脉造影(CAG)后明确诊断为CAD的120例为CAD组，按照SYNTAX积分要求，将CAD组进一步分为低危组44例，中危组36例，高危组40例，同时选取CAG阴性的40例患者作为对照组。

排除标准：先天性心脏病、原发性心脏瓣膜病、心肌病、心肌炎、由任何已知的全身因素引起的继发性心肌疾病或患有可能影响DPP-4水平的疾病如贫血、白血病、感染性疾病、急慢性肝肾功能不全、免疫性疾病、肿瘤等患者均被排除在外。

1.2一般资料 收集所有入组患者的年龄，性别，吸烟史，用药史(降压药物、胰岛素、他汀类药物、抗血小板药物)和既往史〔高血压(HBP)病史、吸烟史、糖尿病(DM)病史、脂质异常病史和脑血管疾病病史(CVD)〕。

1.3实验室检查 入组患者均在CAG前抽取肘静脉血液样本，对血浆进行分离之后，在-80℃冰箱中储存；用全自动生化仪检测血浆糖化血红蛋白(HbA1c)、hs-CRP、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和血肌酐(SCr)水平；用化学发光法检测DPP-4活性(Promega，Madison，WI)。

1.4CAG后按照SYNTAX积分进行分组 入组患者CAG结果均符合美国心脏病学会/美国心脏协会的诊断标准：CAG结果显示至少有一支血管狭窄程度≥50%诊断为CAD，<50%为CAG阴性。根据SYNTAX积分标准，对血管直径≥1.5 mm且冠脉血管管腔内狭窄程度≥50%的血管进行评分，SYNTAX积分≤22分为低危组，23～32分为中危组，≥33分为高危组。SYNTAX积分由术者和2位副高级及以上职称的介入医生完成。

1.5统计学处理 采用SPSS25.0软件进行χ2检验、方差分析、Kruskal-Wallis秩和检验、线性回归和Jonckheere-Terpstra方法。

2 结 果

2.1一般基本资料比较 CAD低危组、中危组的女性所占比例明显低于对照组(P<0.01)。CAD各组的年龄均明显高于对照组(P<0.05)。HBP患病率随着冠状动脉病变严重程度的增加而上升(P<0.05)。CAD中危组和高危组的β-受体阻滞剂(BB)用药史均明显高于对照组(P<0.05)，并随着冠状动脉病变严重程度增加BB用药史也上升。既往胰岛素用药史、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)用药史的例数随着冠状动脉病变严重程度的增加而上升(P<0.05)，见表1。

表1 各组一般资料比较〔n(%)〕

与对照组比较：1)P<0.05；ARB：血管紧张素受体拮抗剂，CCB：钙通道阻滞剂

2.2血生化指标比较 CAD高危组的SCr水平明显高于对照组(P<0.05)，并随着冠状动脉病变严重程度的增加而上升。CAD组低危组和高危组的LDL-C水平均明显高于对照组(P<0.05)，并随着冠状动脉病变严重程度的增加而上升(P<0.01)。CAD低、中、高危组的hs-CRP水平均明显高于对照组，中危组的hs-CRP水平明显高于低危组(P<0.05)，并随着冠状动脉病变严重程度的增加而上升(P<0.001)，CAD高危组和中危组的DPP-4水平均明显高于对照组、低危组，高危组的DPP-4水平明显高于中危组(P<0.05)，并随着冠状动脉病变严重程度的增加而上升(P<0.001)，见表2。

2.3hs-CRP、DPP-4水平影响冠状动脉病变程度的多重线性回归分析 未调整时，hs-CRP、DPP-4水平与SYNTAX 积分呈正相关(均P<0.001)，调整年龄、性别、BB用药史、ACEI用药史、SCr、LDL-C因素后，hs-CRP、DPP-4与SYNTAX 积分仍呈正相关(P<0.001)。见表3。

表2 各组血生化指标比较

与对照组比较：1)P<0.05；与低危组比较：2)P<0.05；与中危组比较：3)P<0.05

表3 hs-CRP，DPP-4水平冠状动脉病变程度的多重线性回归分析

模型1：未调整；模型2：调整年龄、性别；模型3：调整模型2+ACEI、BB用药史；模型4：hs-CRP：调整模型3+SCr、LDL-C、DPP-4；DPP-4：调整模型3+SC、LDL-C、hs-CRP

3 讨 论

目前，CAD的诊断方法主要为CAG检查及多排螺旋CT冠脉血管成像，其中CAG被公认为诊断CAD的“金标准”〔9〕，但因其为有创操作且价格昂贵限制了广泛应用。

研究表明，由炎性因子刺激肝脏和上皮细胞后合成的CRP与AS有关〔10～12〕。早期，在冠状动脉粥样硬化斑块新生内膜近中膜处可见大量CRP沉积〔13〕，这证明了CRP参与了AS的病理过程，并通过调节巨噬细胞摄取氧化LDL转化为泡沫细胞，刺激巨噬细胞产生血栓前组织因子，刺激内皮细胞分子表达，导致血管内皮功能异常，AS斑块变得不稳定，同时，通过调节炎症因子的表达和释放加速AS的进展。既往研究提示hs-CRP在心肌细胞损伤和心功能降低上发挥了重要作用〔14〕，表明了hs-CRP与心血管疾病之间存在相关性〔15，16〕，CRP具有抗炎和促炎的双重作用，可以和LDL一起沉积在血管壁上，通过补体激活途径促使炎症反应加剧、加速AS形成和CAD的发生〔17〕。

DPP-4抑制剂具有抑制炎症反应、抑制免疫细胞活化与增殖、抑制氧化应激、改善组织细胞器官纤维化的作用〔18〕，通过减少炎症细胞及氧自由基的产生，增加一氧化氮含量，从而发挥抗炎作用〔19〕。最近的AS实验模型研究也证实了DPP-4抑制剂能够减轻炎症反应〔20〕，一项横断面研究显示，血浆DPP-4水平升高与亚临床AS的高发生率有关〔21〕。近年来临床和实验室证据表明，DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4介导的几种活性趋化因子和细胞因子的催化降解，刺激血管生成，有助于预防缺血性心血管损伤〔22，23〕。并且，血浆DPP-4在AS组织微血管内皮中表达可能会改变神经肽Y的表达，使其对血管生成受体(Y2R/Y5R)具有亲和力，从而增强血管生成和病变的易损性，在慢性应激过程中，血浆中DPP-4浓度提高，降低了脂肪细胞中的脂连蛋白的表达与产生，促进炎症反应和氧化应激的发生，进而导致了AS的发生发展，这同样论证了DPP-4抑制剂有减少AS的作用〔24～27〕。一项小型的前瞻性人群研究报道，血浆DPP-4水平升高可用于预测新发现的AS与中国人个体的炎症反应，DPP-4抑制剂通过胰高血糖素样肽-1依赖途径降低AS斑块中单核细胞趋化因子的能力来减少单核细胞进入AS斑块中和内脏脂肪中〔28〕，通过降低炎症反应，改善血管内皮功能障碍，动员多种组织干细胞的功能从而发挥抗AS及心血管保护作用〔6，29，30〕。本研究也证明，在冠心病各组中血浆DPP-4的水平升高明显，这可能与DPP-4可以通过炎症反应过程造成心血管损伤有关。并且，本研究证实，DPP-4水平与SYNTAX积分呈正相关，这同样论证了这一点。

本研究表明血浆 hs-CRP、DPP-4水平是CAD发生发展的独立预测因子，故血浆 hs-CRP、DPP-4水平有望成为评估CAD患者冠状动脉病变严重程的新的预测指标。本研究为单中心研究，入选人数较少，不能全面地反映真实的情况，所得的结果未来还需要多中心、大样本量的长期随访研究来进一步证明。