HHcy血症与常见慢性疾病发病的相关性分析

刘亚东，王海晶，冯莉莉，王丽萍，王 健，刘 欢，谷秀娟

(延安大学附属医院心脑血管病区检验科，陕西 延安 716000)

血清同型半胱氨酸(Homocysteinemia，Hcy)在中国正常人群呈非正态分布，以正常人群血清Hcy第90百分位数(Hcy=14.3umol/L)为判断界限，大于此值的为高同型半胱氨酸血症(Hyper Homocysteinemia，HHcy)[1]，有调查显示[2]，HHcy在中国的患病率为27.5%，远高于一些发达国家，特别是中国北部，患病率更高。HHcy是心血管病重要的危险因素[3]，且与脑卒中关系密切[4]，同时，HHcy也是糖尿病微血管病变的独立危险因素[5-6]。有研究报道[7]，85%以上的慢性肾病患者存在HHcy。但因HHcy引起慢性疾病发病率的报道较少。本研究拟对延安市7623名无慢性疾病的HHcy人群进行追踪调查，分析其冠心病和脑卒中的发病率。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入2014年2月至2019年2月经延安大学附属医院诊断的7623名HHcy人群(实验组)。纳入标准：Hcy>14.3 umol/L。纳入同期7975名同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)正常人群(对照组)。纳入标准：Hcy≤14.3 umol/L。以上人群均排除高血压、冠心病、心肌梗死、糖尿病、脑卒中、肝肾疾病、血液病等慢性疾病。统计两组人群年龄、性别、吸烟史、饮酒史、运动、体重指数(BMI)及Hcy、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、脂蛋白a[Lp(a)]等指标并记录。通过电话回访、问卷调查、查阅病历等方法进行追踪调查，分析两组人群慢性疾病的发病率。

1.2 问卷内容

基本信息(姓名、性别、年龄)，现病史(高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、肝肾疾病等)，生活习惯(体育锻炼及体力劳动情况、吸烟、饮酒)，体检(MBI、血压)。

1.3 诊断标准

运动缺乏(每周体育锻炼少于3次，每次少于30 min且持续时间小于1年，中、重度体力劳动除外)；肥胖(BMI≥26 kg/m2)；吸烟：既往吸烟≥1支/d，持续时间>6个月；高血压：血压≥140/90 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)或正在服用降压药；糖尿病：随机血糖≥11.1 mmol/L及糖尿病“三多一少”症状；空腹血糖≥7.0 mmol/L；口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L.

1.4 实验方法

采集清晨空腹静脉血5 mL于促凝管，待标本凝集后3000 r/min离心10 min，分离血清检测Hcy，TG，TC，LDL-C，HDL-C，Lp(a)，FPG水平，使用贝克曼AU2700全自动生化分析仪和宁波美康试剂及配套校准品测定以上项目，所有项目室内质控在控，室间质评合格。所有检测在2 h内完成。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

实验组冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)、脑卒中、急性冠状动脉综合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)、糖尿病(Diabetes，DM)、肾脏疾病(Kidney Disease，KD)的发病率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。实验组吸烟、饮酒及Hcy、Lp(a)水平高于对照组，实验组运动人群低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01，见表2)。

注：其他慢性疾病主要包括肺脏疾病、肝脏疾病、妇科疾病、血液病等

表2 两组人群一般资料比较

2.2 影响慢性疾病发病率的logistic回归分析

以表1中P<0.05的变量为因变量，以表2中P<0.05的变量为自变量进行二元logistic回归分析。结果显示Hcy是冠心病和脑卒中的独立危险因素(OR=1.239，1.085，95%CI=1.039～1.440，0.821～1.348，P=0.027，0.037)。

2.3 不同性别HHcy人群一般资料及慢性疾病发病率

男性HHcy人群CHD、脑卒中、ACS的发病率高于女性，差异有统计学意义(P<0.001，见表3)。一般资料显示男性吸烟、饮酒、运动及Hcy水平高于女性，差异有统计学意义(P<0.01，见表4)。

表3 HHcy人群慢性疾病发病率与性别的差异[n(%)]

注：其他慢性疾病主要包括肺脏疾病、肝脏疾病、妇科疾病、血液病等

表4 不同性别HHcy人群一般资料比较

2.4 不同性别HHcy人群的logistic回归分析

以表3中P<0.05的变量为因变量，以表4中P<0.05的变量为自变量进行二元logistic回归分析。结果显示吸烟是男性HHcy人群冠心病发病率高于女性HHcy人群的独立危险因素(OR=1.019，95%CI=1.008～1.040，P=0.043)。

3 讨论

生物巯基化合物，通常涉及半胱氨酸、Hcy和谷胱甘肽(GSH)，在哺乳动物细胞中具有广泛的作用，以维持内部环境的稳定性。在人体生理和病理上具有特殊意义[8-9]，Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，具有多种神经元和内皮细胞毒性[10]。Hcy也称2-氨基-4-巯基丁酸，其代谢主要有两条途径：一是在β胱硫醚合成酶的作用下与丝氨酸结合生成胱硫醚(需VitB6辅助)。二是在蛋氨酸合成酶的作用下再甲基化生成甲硫氨酸。任意一条代谢途径障碍均可导致Hcy堆积，形成HHcy。HHcy致病机制为：①HHcy可降低一氧化氮对血管内皮细胞保护作用并增加血管壁厚度，损伤平滑肌细胞及血管内皮细胞。②HHcy通过损伤内皮细胞使白细胞介素-8、细胞黏附分子-1(CAM-1)等分泌增加、单核细胞趋化蛋白-1，上调趋化及黏附分子，促使单核细胞及T细胞进入血管病变区域，促使炎症反应。③HHcy可增加细胞内活性氧簇(ROS)，过核因子-κB(NF-κB)、Toll样受体(TLR4)过表达，抑制环氧化酶(COX)活性和COX-17表达，加快内皮细胞凋亡。④HHcy破坏超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GP)，进一步增加Hcy诱导的氧化应激，⑤抑制前列腺素和肝素合成并激活Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ等凝血因子，使机体处于血栓前状态。⑥降低DNA去甲基化水平而致病。[11]

本研究发现实验组冠心病、脑卒中、急性冠脉综合征、糖尿病、肾脏疾病发病率高于对照组，发病最高的是冠心病(11.58%)，其次是急性冠脉综合征(3.02%)、脑卒中(1.92)。将实验组和对照人群人群生活习惯及实验室指标进行分析后发现实验组吸烟史、饮酒史、Lp(a)水平高于正常对照人群，表明除HHcy水平外，吸烟、饮酒及高Lp(a)水平均可影响冠心病、糖尿病及脑卒中的发病率。

Hcy是脑卒中和冠心病的独立危险因素，血浆中的Hcy每升高2.5 μmol/L，脑卒中的发生风险增加30%，Hcy>20 μmol/L的人群是Hcy<9 μmol/L人群发生脑卒中风险的9倍。血清Hcy水平每升高5 μmol/L，冠心病的危险性增加1.6倍[12]，本研究虽然未对不同HHcy水平人群冠心病发病率进行统计，但是HHcy人群冠心病的发病率(11.58%)要高于正常对照人群(0.64%)，与文献[12]报道相一致，本研究结果也显示实验组脑卒中的发病率(1.92%)高于对照组(0.15%)，血液同型半胱氨酸水平与不同亚型脑卒中相关性的Meta分析结果显示[13]血液中Hcy水平会增加缺血性脑卒中和复发性脑卒中的发病风险，一项研究纳入28523例脑卒中人群的研究显示[14]：Hcy超过正常值上限的脑卒中患者占92.7%(缺血性脑卒占92.8%，出血性脑卒中占92.4%)。HHcy是急性冠状动脉综合症的一个新的危险因素[15]，本研究实验组急性冠状动脉综合症的发病率(3.02%)高于对照组(0.36%)，结合本研究其他因素，除了HHcy水平的影响外，实验组冠心病、脑卒中及急性冠状动脉综合症发病率高于对照组还可能与实验组人群高吸烟率、高饮酒史及高Lp(a)水平有关。而进一步分析还发现，实验组男性冠心病、脑卒中及急性冠状动脉综合症的发病率均高于女性，可能与实验组男性Hcy水平、吸烟及饮酒人群比例均高于女性有关。为进一步验证上述结果，对实验组高血压、脑卒中及急性冠状动脉综合症对应的可能影响因素(Hcy水平、吸烟、饮酒、实验室指标)进行二元logistic回归分析，结果显示：HHcy水平是冠心病和脑卒中的独立危险因素。对实验组一般资料及部分慢性疾病发病率进一步分析发现：吸烟是男性HHcy人群冠心病发病率高于女性的独立危险因素。

综上所述，HHcy水平对冠心病、脑卒中及急性冠状动脉综合症的发病率具有重要的意义，尽管不同性别之间HHcy水平人群的冠心病、脑卒中及急性冠状动脉综合症的发病率不同，但均高于正常Hcy水平人群，并且HHcy水平是冠心病和脑卒中发病的独立危险因素。