鲍曼不动杆菌的单药治疗及其联合使用的研究

李佳颖 李春霖 王玉莹 李春江

摘要：鲍曼不动杆菌的环境适应能力及耐药能力强，可引发一系列感染，给临床治疗带来了巨大的挑战。随着各种广谱抗生素，特别是碳青霉烯类的广泛应用，使其耐药性不断增强。鉴于新型药物的的缺乏，临床常用药物联合治疗，目前联合治疗似已显现了更高的杀菌活性，但具體的效果还有待进一步证实。针对鲍曼不动杆菌的用药治疗进行综述，从而为防治相关感染提供理论基础。

关键词：鲍曼不动杆菌;耐药性;联合疗法

中图分类号：R446.5                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.05.016

文章编号：1006-1959（2019）05-0048-05

Abstract：Acinetobacter baumannii has a strong environmental adaptability and drug resistance， which can cause a series of infections， which brings great challenges to clinical treatment. With the wide application of various broad-spectrum antibiotics， especially carbapenems， the drug resistance is increasing. In view of the lack of new drugs and the combination of commonly used drugs in the clinic， the current combination therapy seems to have a higher bactericidal activity， but the specific effects need to be further confirmed. A review of the treatment of Acinetobacter baumannii provides a theoretical basis for the prevention and treatment of related infections.

Key words：Acinetobacter baumannii;Drug resistance;Combination therapy

鲍曼不动杆菌（acinetobacter baumannii，AB）是一种侵入性革兰氏阴性菌，已成为医院感染的重要病原体之一。AB对环境的适应能力强，其本身具有内在耐药性，并极易获得外源性耐药，现已在全球范围内暴发流行，随之而来的是耐药菌株的院内感染，在医院重症监护人群中引起了惊人的发病率和死亡率[1]，给患者带来了巨额的治疗费用。AB的耐药现象成为了全球面临的难题，迄今已发现大量菌株对大多数广谱抗生素均具有耐药性。使用单一抗生素来治疗AB的效果并不明显，甚至会直接导致治疗失败。联合用药疗法是治疗“超级细菌”的重要选择，因此，本文对联合治疗的策略进行深入讨论，为临床感控工作提供重要的理论依据。

1常用单药

多重耐药革兰氏阴性菌的出现迫使多粘菌素重新成为人们治疗的重要选择，再次被应用于临床一线。2015 年中国CHINET 细菌耐药性监测显示[2]，AB对多粘菌素的敏感率已高达98.0%，表明使用多粘菌素治疗AB感染有很明显的效果。土耳其西部的一家三级医院将临床分离得到了 98 株多耐药鲍曼不动杆菌菌株，用最低抑菌浓度为0.125～2.0 mg/ml 的多粘菌素进行体外药敏试验，以测定多耐药菌株的敏感性，试验结果显示所有试验菌株均对多粘菌素敏感[3]。王丽娟等[4]研究了中国皖北医院临床分离的43株鲍曼不动杆菌的耐药情况，在体外试验中，菌株对临床常用的抗菌药物耐药率较高，而多粘菌素的耐药率低至7.0%;从药敏实验结果来看，试验菌株均为多耐药或者泛耐药菌。近年来众多研究发现，治疗方法除静脉给药外，雾化给药也得到了良好的治疗效果[5，6]。回顾性分析AB所致的肺炎患者，比较雾化吸入多粘菌素19 例，静脉输注治疗 74 例患者的治疗效果，研究结果发现经雾化给予粘菌素组的生存率明显高于静脉输注[7]。由此说明，多粘菌素可作为临床一线的治疗药物之一，但需特别注意的是，在多粘菌素的使用中存在肾毒性和神经毒性等不良反应，因此不少临床专家选择联合其他抗生素一起使用，在保证药效的同时，降低多粘菌素所带来的不良反应。

碳青霉烯类药物具有固有的对抗 AB 的活性，且用药安全性较高，曾被认为是治疗AB感染最有效的药物之一[8]，许多体内及体外实验均证实了碳青霉烯类药物对AB的杀菌活性。根据2017年中国 CHINET 细菌耐药性监测[9]， AB 对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为66.7%和69.3%，与2012年数据相比[10]，耐药率增加不到3.3%。但随着临床对碳青霉烯类药物的广泛应用，耐药菌株在世界范围内暴发流行，因此有感控专家提出，可以采用碳青霉烯类抗菌药物作为联合疗法的一部分，来治疗AB引起的感染。

β-内酰胺酶抑制剂是仅具有弱抗菌作用的β-内酰胺类抗菌剂，但能与β-内酰胺酶形成稳定的复合物，抑制酶的活性，并与β-内酰胺类抗菌剂产生协同作用，常见药物如舒巴坦和克拉维酸。舒巴坦结构稳定，是一种常规的β-内酰胺酶抑制剂，对AB导致的菌血症、脑膜炎、呼吸道感染及泌尿道感染均有效，尤其对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌疗效更强。Pulido MR等[11]对42个中到重度AB感染的患者采用1 g（8 h/次）的舒巴坦剂量治疗，其中有39例（93%）患者通过治疗后，效果好转或完全治愈。Betrosian AP等[12]对13例呼吸机相关性肺炎患者采取舒巴坦1 g的剂量（8 h/次），治愈率高达76.9%，对照组15例使用多黏菌素治疗，治愈率为73.3%，两者效果接近。舒巴坦可与其他药物配制成复合制剂，如氨苄西林、头孢哌酮等。以前的临床研究表明，高剂量的氨苄西林/舒巴坦的治疗效果与多粘菌素类似。CHINET中国细菌耐药性监测数据表明[9]，2017年AB对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率为43.5%，略高于2015年。在一项AB引起的呼吸机相关性肺炎的研究中[13]，14 例AB感染的患者接受氨苄西林/舒巴坦的治疗，63例患者接受亚胺培南治疗，两组临床治疗有效率相近，细菌清除率及病死率差异不明显。

四环素类抗生素在20世纪50和60年代被广泛用于临床治疗感染性疾病。此后，由于对四环素耐药的菌株不断产生，以及有难以克服的不良反应被确认，同时，具有广谱的抗菌谱、方便服用和不良反应少的半合成青霉素类等出现，导致四环素类渐渐淡出临床。与四环素、多西环素相比，米诺环素对革兰氏阴性菌具有较好的抑菌活性[14]。近几年来，AB对米诺环素的耐药率逐年升高[9]。英国的一项调查研究显示55 例AB所致肺炎患者使用米诺环素的治疗方案，其中 3例接受单药治疗，52例给予联合氨苄西林/舒巴坦等其他药物治疗，临床结果显示，药物联合组的治愈率明显优于单药治疗组。贺霞等一项临床研究[15]显示，41例AB感染患者口服米诺环素的同时，给予不用的药物静脉注射，21例患者静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦钠20例给予亚胺培南/西司他汀钠，14 d后，两组患者的细菌清除率和临床疗效相似。这表明米诺环素单药治疗AB有一定疗效，然而考虑到其对前庭功能有损害，建议使用舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础，联合米诺环素的对抗AB感染更为合理。

替加环素是一类新型四环素，曾经给治疗AB带来了一线希望。我国一项研究显示，34例AB感染患者在使用替加环素治疗，病死率为41%，其中有1例患者在治疗过程中出现耐药现象[16]。Shin JA等研究[17]中采用替加环素治疗27例AB感染的患者，研究結果显示使用替加环素治疗时，对细菌清除率很高，但临床治愈率并不理想。原因可能是患者体内替加环素血药浓度较低。詹伟锋等[18]研究表明，替加环素与其他抗生素联合使用，有明显的细菌清除率，临床治疗效果也明显好转。因此，对于严重感染患者而言，采用以替加环素为基础的联合用药是跟有效的办法。

氟喹诺酮类药物表现出浓度依赖性杀伤作用和抗生素后效应。在哥本哈根，环丙沙星和粘菌素联合使用治疗AB成功的案例已有数十年[19];Wei W等一项研究中[20]使用左氧氟沙星和粘菌素表现出活性的增强，这与Safarika A等[21]报道的先前结果一致。

AB感染一般情况较为严重，大多数感染此菌的人都有其他基础疾病，混合感染的可能性很高。所以临床使用单一抗生素来着治疗的效果并不好，常常选用联合治疗的方案。

2以含舒巴坦复合制剂为基础的联合用药

在我国，针对AB的治疗主要选择的方案是以舒巴坦为基础的联合疗法，以往AB对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率较低，但近几年研究显示耐药率也升高显著，现已超过30%[22]，因此临床研究者把目光转向了舒巴坦联合其他药物。

舒巴坦对不动杆菌具有明显的杀菌作用，对OXA型碳青霉烯酶具有一定的抑制作用，可以在相当程度上减少OXA型酶对碳青霉烯类抗生素的破坏，而碳青霉烯类对其他酶如AmpC等有高度稳定性，舒巴坦可以在一定程度上抑制碳青霉烯酶，充分发挥杀菌活性。

临床案例表明，氨苄西林/舒巴坦联合碳青霉烯类抗生素治疗由AB引起的菌血症，效果明显优于单独使用碳青霉烯类抗生素或联合喹诺酮类药物。Doi Y等研究显示[23]，28例呼吸机相关性肺炎患者随机接受氨苄西林/舒巴坦或粘菌素，两组的临床有效率分别为76.8%和73.3%。虽然舒巴坦的敏感性明显降低，但合理增加用药剂量或与舒巴坦联合用药仍可改善疗效。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0 g/d;对于AB感染，国外研究人员推荐可增加至 6.0 g/d，甚至8.0 g/d[24]。柯倩等[25]将头孢哌酮/舒巴坦与美托培南进行联合，在AB的体外研究中发现，两者部分协同作用、相加作用分别为 35%，且无拮抗作用出现。陆一丹等[26]研究指出，头孢哌酮/舒巴坦联合美罗培南对AB具有协同和相加作用。Wisplinghoff H等[27]在比较克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦单药或与β-内酰胺类抗生素联合对AB体外实验中发现，使用β-内酰胺类抗生素与其他药物联合治疗鲍曼不动杆菌时，主要效果取决于β-内酰胺酶抑制剂本身，而且舒巴坦在治疗AB活性上优于克拉维酸和他唑巴坦，由此说明，以舒巴坦为基础来治疗AB是一种可行的方案。

3以多粘菌素为基础的联合用药

临床上推荐多粘菌素联合疗法，最常见的是多粘菌素联合碳青霉烯类药物。此外，有研究显示，粘菌素联合糖肽类以及脂肽类抗生素在治疗AB时也会表现出协同作用[28]。其作用机制产生了静电作用，首先多粘菌素破坏革兰阴性菌外膜，使疏水大分子糖肽或脂肽得以穿过细菌外层的脂多糖，到达作用靶点来产生治疗效果。由于粘菌素可以破坏细胞膜完整性，亲水性抗生素如碳青霉烯类，利福平，糖肽类或四环素可以联合发挥协同作用。

在很多临床病例对照研究中，已经发现多粘菌素的使用会出现严重的不良反应。因此，使用多粘菌素时应注意低白蛋白血症和肾毒性等不良反应。它通常与临床上的其他抗生素联合使用。土耳其的一项回顾性研究[29]分析了AB所致血液感染的治疗结果，多粘菌素联合其他药物治疗组的病死率显著低于多粘菌素单药治疗组，细菌清除率也明显高于单药治疗组。Shields RK等[30]报道对于感染AB，40.0%的患者使用多粘菌素单药治疗会出现多粘菌素敏感性下降的现象，而多粘菌素联合碳青霉烯类药物的治疗成功率为 80.0%，且未发现多粘菌素的耐药性改变。最近一项研究发现[31]，多粘菌素与利福平联用，对AB有很好的体外协同抗菌作用，其协同率远超过 50.0%。虽然现在多粘菌素对AB有较高的敏感率，但长期应用于临床，后果将会同其他抗生素一样，耐药率日益增高;选择联合用药可以在增强疗效的同时，减缓其耐药性产生的速度。

4以替加环素为基础的联合用药

替加环素对AB具有较好的体外抗菌活性，在治疗患者腹腔内感染、皮肤及软组织感染方面是安全有效的，但具有严重的二重感染，所以专家学者对替加环素的评价褒贬不一[32]。与多粘菌素类似，长期单独使用替加环素也会出现耐药菌，其耐药机制与 AdeABC 外排泵基因及 plsC 基因的高表达有关。鉴于上述原因，在治疗AB感染时，临床医师应尽量使用多药联合，避免单独应用替加环素。谭建龙等一项回顾性研究显示[33]，24例患有泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎均使用替加环素联合疗法，其中半数患者的临床情况得到明显改善，细菌清除率为41.67%。专家建议在常规治疗感染方案失败后，替加环素可作为抢救性治疗方案。马明远等[22]研究头孢哌酮/舒巴坦联合替加环素治疗AB肺部感染的疗效为76.0%，认为头孢哌酮/舒巴坦联合替加环素的治疗方案具有较好的临床效果。Karageorgopoulos DE等[34]临床研究显示，使用替加环素治疗的42 例患者中，临床有效率>70%，其中 28例为联合用药。王风娟等[35]将替加环素与阿米卡星联合后，发现了在治疗AB上协同率达50.9%。

5以磷霉素为基础的联合用药

磷霉素可以抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，对革兰氏阳性和阴性菌均有抑制作用。在庞晓军的报道中[36]发现，磷霉素对治疗多重耐药鲍曼不动杆菌有效的主要原因是磷霉素结构稳定，具有很强的渗透性，不能直接杀死细菌，使得抗生素与细菌靶位的持续结合，从而延长细菌恢复生长的时间。Shin JA等的一项研究[17]表明，27例AB感染的患者经磷霉素治疗后，23例（85.2%）细菌被清除，尽管磷霉素的细菌清除效果很明显，但其临床治愈率并不高。所以，研究人员利用磷霉素的优点，将其与其他药物联合。

体外实验[37]表明，磷霉素与喹诺酮类、碳青霉烯类和β-内酰胺类药物联合应用，在抗多重耐药细菌和生物膜方面都出现了协同效应。晏奎等将磷霉素与左氧氟沙星联合，研究结果也证实了这一点[38]。泰国一家医院研究[39]中，一组给予粘菌素治疗，另一组给予同剂量磷霉素联合粘菌素，研究结果显示，联合用药组的有效治疗率较高，细菌清除率也明显增高，而且两组治疗后的病死率无差异。体外研究数据表明[40]，磷霉素联合粘菌素、磷霉素联合舒巴坦对AB均具有协同作用;磷霉素与米诺环素联合具有协同或相加作用。联合治疗时，磷霉素在较低剂量时，即可改善细菌清除率。因此，以磷霉素为基础的聯合治疗方案更值得进一步研究。

6展望

近年来，鲍曼不动杆菌导致的院内感染越来越常见。由于其具有极其强大的耐药能力，在临床一线治疗上陷入了几乎“无药可用”的局面。研发新型抗生素至少需要10年左右的时间，有效且安全的治疗手段也十分有限，即使是重新受到重视的粘菌素，近些年来也报道了耐药性出现的情况。AB具有多种多样的耐药机制，耐药性相似的菌株耐药机制却不一定相同。因此，有必要进一步的深入研究AB，详细地阐明其耐药机制，在临床治疗上，为不同情况的患者提供恰当的治疗选择。

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收稿日期：2018-12-11;修回日期：2018-12-21

编辑/肖婷婷