高尿酸血症对非酒精性脂肪肝患者血管内皮功能及颈动脉粥样硬化的影响

范存芳，徐永庆

（山东省荣军总医院①特检科，②检验科，山东 济南 250013）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外乙醇和其他明确损肝因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。目前我国NAFLD患病率约26%［1］，已成为慢性肝病的主要原因。高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是一组嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致的异质性慢性代谢性疾病，任何原因引起的尿酸生成过多或排泄减少均可导致HUA。越来越多的证据［2］表明，与NAFLD相似，HUA与心血管疾病的患病率和发病率显著相关。本研究旨在通过评估HUA对NAFLD患者血管内皮功能及颈动脉粥样硬化的影响，探讨HUA在NAFLD患者动脉硬化进程中的作用，为NAFLD的综合防治提供新的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年6月至2018年5月在我院进行体检的NAFLD患者120例，其中男76例，女44例；年龄26～72岁，平均（56.2±9.67）岁；根据血尿酸水平分为HUA组63例，男42例，女21例，平均年龄（57.3±10.4）岁，血尿酸（495.25±33.90）mmol/L；另57例血尿酸正常者为NUA组，男34例，女23例，平均年龄（56.4±11.6）岁，血尿酸（317.60±93.27）mmol/L；2组一般资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。120例均测量血压、身高、体质量、空腹血糖、血脂、血尿酸、一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）水平，以及肱动脉内皮功能和颈动脉内-中膜厚度。NAFLD诊断标准：均符合中华医学会肝脏病学分会2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》标准［3］。排除标准：酒精性肝病、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状变性、甲状腺功能减退、外周血管疾病、饮酒（折合乙醇量男性每周≥140 g，女性每周≥70 g）、近1周服用影响血管舒缩功能药物、不能提供知情同意书者。

1.2 HUA诊断标准 非同日2次空腹检测，男性血尿酸值＞420 μmoL/L（70 mg/L），女性＞357 μmoL/L（60 mg/L），并除外伴发糖尿病、肿瘤及血液系统疾病。

1.3 肱动脉内皮功能检测 采用GE Logiq E9彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头，频率7～12 MHz。患者保持空腹状态，禁茶、咖啡等1 d，正在使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙离子拮抗剂（CCB）、β受体阻滞剂者至少停药1 d。患者至少休息10 min后，取仰卧位，测右侧肘上2～5 cm的肱动脉血管舒张末期内径，在心电图R波对应处连续测量4个心动周期，取平均值为肱动脉基础内径（D0），然后用血压计袖带充气加压于右上臂至收缩压后再加压约50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），持续5 min后放气，60 s内测量肱动脉内径（D1）；患者休息5 min后，舌下含服0.5 mg硝酸甘油，4～5 min后测定肱动脉内径（D2）。计算内皮依赖性舒张功能（flow mediated dilation，FMD）及非内皮依赖性舒张功能（nitroglycerinmediated dilation，NMD）。计算公式分别为：FMD=（D1-D0）/D0×100%，NMD=（D2-D0）/D0×100%。所有超声测量均由同一位超声副主任医师操作。

1.4 颈动脉内-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）测定 患者取仰卧位，头部偏向非检查侧，充分暴露颈部，沿胸锁乳突肌外缘，采用纵横2个切面对颈动脉逐段进行扫查，在左室舒张末期固定颈动脉窦以下10 mm处的图像，每侧测试3个心动周期，颈总动脉后壁表现为由相对较低回声分隔的2条平行亮线，取其间垂直距离，计算左右两侧颈动脉测量的6次平均值即为IMT。并依次探查颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉有无斑块、钙化，以及斑块数量。若发生局部隆起增厚、并突向管腔且IMT≥1.5 mm即诊断为颈动脉斑块形成。

1.5 实验室检查 患者均禁食水8～12 h，取晨起空腹肘静脉血5 mL，分离出血清。采用瑞士罗氏MODULARP800全自动生化分析仪检测甘油三酯（TG）、总胆固醇（CH）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血糖、血尿酸；采用酶联免疫吸附法检测ET-1，采用硝酸还原酶法检测NO。

1.6 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件，计量资料用表示，计数资料用百分数表示。2组间计量资料比较行t检验，计数资料比较行χ2检验。血尿酸与NO、ET-1的相关性采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床资料比较（表1）2组体质量指数、血压、TG、CH、HDL-C、LDL-C、血糖差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 HUA组和NUA组临床资料比较（）

表1 HUA组和NUA组临床资料比较（）

注：HUA，高尿酸血症；NUA，尿酸正常者。TG，甘油三酯；CH，总胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白；LDL-C，低密度脂蛋白。1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 2组内皮功能及动脉硬化指标比较（表2）HUA组血清NO水平、FMD、NMD均显著低于NUA组（均P＜0.05）。HUA组血ET-1水平显著高于NUA组，IMT较NUA组显著增厚，且斑块检出率增加（均P＜0.05）。

2.3 2组血尿酸与NO、ET-1线性相关性分析HUA组：NO与血尿酸呈显著负相关（γ=-0.536，P＜0.05），ET-1与血尿酸呈显著正相关（γ=0.425，P＜0.05）；NUA组：NO与血尿酸呈显著正相关（γ=0.289，P＜0.05），ET-1与血尿酸呈显著负相关（γ=-0.273，P＜0.05）。

3 讨论

NAFLD与代谢综合征密切相关［4］，是代 谢综合征在肝脏的一种临床表现。越来越多的证据表明，NAFLD的临床负担并不局限于肝脏相关疾病的发病率和病死率，心血管疾病是其主要的死亡原因［5］。研究［6］表明，尿酸与多种代谢紊乱密切相关，HUA是动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的独立危险因素，因此NAFLD与HUA具有共同的发生背景，均与代谢综合征密切相关。代谢综合征影响最大的靶器官是心脏和血管，可加速冠心病和动脉硬化的发生与发展。最近，越来越多的研究提示，血尿酸在NAFLD的发生发展中可能发挥重要作用。动脉粥样硬化是众多危险因子损伤血管内皮而引起的一系列慢性炎症反应的产物，是一种全身性的、弥漫的病变过程，可同时累及冠状动脉、颈动脉及其他动脉，通过了解外周动脉粥样硬化病变程度可反映并预测冠状动脉粥样硬化病变及其严重程度。血管内皮功能受损和外周动脉IMT增加，是动脉粥样硬化形成的早期标志，是促进动脉粥样硬化发生和发展的重要始动因素［7］；颈动脉斑块形成则是动脉粥样硬化的标志［8］。

表2 HUA组和NUA组内皮功能及动脉硬化指标比较（）

表2 HUA组和NUA组内皮功能及动脉硬化指标比较（）

注：D0，肱动脉基础内径；FMD，内皮依赖性舒张功能；NMD，非内皮依赖性舒张功能；IMT，内中膜厚度；NO，一氧化氮；ET-1，内皮素-1。

血管内皮细胞具有重要的内分泌和生理功能，通过代谢、生成、激活和释放多种血管活性物质，如血管收缩性介质ET、血管舒张性介质NO，参与局部和全身血管功能的调节，在心血管系统稳态调节中发挥重要作用。目前，血清NO和ET-1是实验室评价血管内皮功能常用的指标。本研究发现：HUA组与NUA组比较，除血尿酸显著升高外，一般资料及TG、CH、HDL-C、LDL-C、血糖差异均无统计学意义（均P＞0.05），排除了其他因素对试验结果的影响，突出血尿酸单一变量对试验的影响，使本研究的结果更具有可靠性。HUA组血NO明显低于NUA组，ET-l的水平明显高于NUA组，且相关性分析发现：HUA组的血尿酸水平与NO水平呈显著负相关，血尿酸越高，NO水平越低；血尿酸水平与ET-1水平呈显著正相关，ET-1水平随血尿酸水平而升高，表明高尿酸造成血管内皮损伤、功能障碍、分泌失衡。

应用超声检测肱动脉FMD、NMD评价全身性血管内皮功能状态已成为现今国际上通用的检测血管内皮功能的方法。外周血管内皮功能可反映全身动脉内皮功能，具有潜在的诊断“窗口”作用。本研究中HUA组的FMD、NMD均显著低于对照组，表明HUA加速了NAFLD患者血管内皮损伤，引起了血管内皮功能障碍，增加了NAFLD患者发生心脑血管病的风险。颈动脉病变作为全身动脉粥样硬化的一部分，是冠状动脉病变和心脑血管终点事件的有效预测因子［9］。本研究中HUA组颈动脉IMT较NUA组明显增厚，斑块检出率也明显高于NUA组，进一步证实，HUA加速和加重了NAFLD患者动脉粥样硬化的进展。Mankovsky等［10］的研究表明，血尿酸水平越高，动脉粥样硬化程度越重。

HUA与心脑血管疾病关系密切，Neogi等［11］的研究发现，HUA患者心脑血管疾病的发生率是正常人群的2.5倍。HUA可能通过以下机制促进AS的发生：尿酸升高会降低内皮细胞NO的生物利用度，导致内皮细胞合成和释放的多种血管活性物质如NO、ET-1等的平衡被打乱，使血管通透性增大、张力增加、收缩异常、血小板黏附和聚集、凝血活性增强、血栓形成、平滑肌细胞增生、血管壁粗糙及IMT增厚，AS发生、发展加剧。

综上所述，HUA进一步加重NAFLD患者内皮功能的损伤和动脉粥样硬化程度，增加了发生心脑血管事件的风险。目前，HUA与NAFLD相互作用的具体机制未明确，前瞻性研究发现，HUA和NAFLD互相影响和互相加重，导致代谢状态进一步恶化，合并存在时必然加重动脉粥样硬化的发生和发展。因此，对于NAFLD患者，除了关注肥胖、高血压、糖脂代谢紊乱外，还需关注血尿酸水平，以减少NAFLD的心血管危险因素，防治动脉粥样硬化，降低未来心血管事件的发生率。