怀强国之梦奏疫苗强音<br/>——记依生生物制药有限公司董事长兼首席科学家张译

怀强国之梦奏疫苗强音
——记依生生物制药有限公司董事长兼首席科学家张译

2019-09-26祝传海

科学中国人 2019年15期

□ 祝传海

随着《“健康中国2030”规划纲要》的发布，打造“健康中国”上升为国家战略。实施慢性病综合防控战略，加强重大传染病防控，强化覆盖全民的公共卫生服务成为当务之急。为响应这一国家战略，依生生物制药有限公司董事长兼首席科学家张译带领研发团队，从成立之初开发单品疫苗到如今开发自有免疫调节技术平台并建立原创免疫疗法产品管线，以十几年的坚持，探索出一条独特的自主创新药物开发之路。

张译在科研上可谓“硕果丰盛”。在他的带领下，依生生物历经10余年，构建了具有独立知识产权的皮卡免疫调节技术平台。在此基础上，开发出了系列治疗型的疫苗和免疫抗癌药物。

依托这一平台发明的世界首例治疗性狂犬病疫苗——人用皮卡狂犬病疫苗，已获国内治疗用生物制品临床试验批件、美国孤儿药资质，被世界卫生组织（WHO）认可及推广，并在新加坡完成Ⅱ期临床试验。而他基于自源性体内免疫细胞激活疗法，发明的广谱抗肿瘤药物“依维卡”获得国家药监局批准在中国开展临床试验，并取得美国胰腺癌及肝癌孤儿药资质。

谈到自己之所以能够获得今天的成就，张译认为自己一直坚持着初心——“我就是一个学医的人，就希望能给病人治好病。”而他认为，无论是搞科研，还是做企业，都是要善于发现问题并解决问题，通过实践中发现的问题来促进科研进步。

开拓创新研发皮卡狂犬病疫苗

人用皮卡佐剂狂犬病疫苗临床结果新闻发布会

2019年7月22日，依生生物宣布称，该公司旗下的辽宁依生生物制药有限公司新建狂犬病疫苗生产车间通过了GMP认证，获得中国《药品GMP证书》，认证产品【冻干人用狂犬病疫苗（V e r o细胞）】被誉为“中国首个不含铝佐剂的冻干人用狂犬病疫苗”，其商品名为“依生君安TM”。

张译称，在新建的车间中，狂苗原液车间净化区域面积为4325平方米，狂苗分包装车间净化区域面积为1558平方米，预计年生产产能在300万人份以上。

与这个消息同样令张译兴奋的是，2019年年初，依生生物研发的世界首创的皮卡狂犬病疫苗被选为国家“十三五”重大新药创制科技重大专项。而在2018年8月，这一项目已经获得了在国内的临床试验批件。

“这是该项目自2013年获得国家重大新药创制项目立项支持后，再一次获得立项支持。”张译说，今年的立项将支持冻干人用皮卡狂犬病疫苗（Vero细胞）在东南亚地区开展Ⅲ期临床试验研究。

据了解，狂犬病是一个致死率近100%的传染性疾病，每年全球因狂犬病死亡的就有大约6万人，遍及100多个国家和地区。在张译的主导下，他与团队联合研发出了新一代的狂犬病疫苗——皮卡狂犬病疫苗。

皮卡狂犬病疫苗的诞生，依赖于依生生物研发的具有独立知识产权的皮卡免疫调节技术平台。这是一种全新的免疫调节激活技术，可以诱导人体产生一系列的细胞免疫和体液免疫反应，提升机体免疫功能，从而达到防病治病的临床功效，在肿瘤和传染病临床领域具有广阔的应用前景。

与普通狂犬病疫苗不同的是，皮卡狂犬病疫苗采用的是全新的免疫调节激活技术，通过激活Toll样受体3（TLR-3）等通路，快速诱导强烈的细胞免疫和体液免疫，保护机体免遭狂犬病毒感染，极大提高疫苗的保护率。

当“人用皮卡狂犬病疫苗”被中国国家药监局授予临床批件，允许其在中国开展Ⅲ期临床试验后，中国工程院院士俞永新表示：由于临床使用习惯等原因，只有约30%的暴露者注射狂犬病免疫球蛋白。而在不使用狂犬病免疫球蛋白的情况下，现售狂犬病疫苗的攻毒后保护率仅为20%～30%，皮卡狂犬病疫苗的攻毒后保护率却已达80%。此外，相对于现有市售狂犬病疫苗需要四周多次注射的标准免疫规程，该疫苗一周三次注射的免疫规程将大幅度提升免疫人群的依从性。

张译称，之前的预防性狂犬病疫苗大多使用铝佐剂，铝佐剂只能起到提升抗体水平的作用，无法激活细胞免疫功能。而他们研制的治疗性狂犬病疫苗所采用的皮卡佐剂拥有独特的诱导优势，不但可以诱导细胞免疫，还可以诱导体液免疫，实现疫苗的治疗功能。

在海外的试验和研发过程中，这一产品得到了来自世界各国卫生部门的关注。2017年WHO疫苗专家组就将该产品评价为创新型的狂犬病疫苗。与此同时，考虑到该产品对抵御狂犬病病毒感染具有独特的机理和功效，皮卡狂犬病疫苗还获得美国FDA授予的暴露前和暴露后预防狂犬病毒感染的孤儿药资质。

张译透露，目前，依生生物作为皮卡狂犬病疫苗项目的发起机构，已经同步启动中国临床试验和国际多中心Ⅲ期临床试验，并为产品的大规模投产做准备。如今，皮卡狂犬病疫苗的产品及相关技术已经在30多个国家获得60多项专利，覆盖中国、美国以及欧盟等主要国家和地区。

防治结合重启免疫细胞功能

皮卡狂犬病疫苗项目进展顺利的同时，张译带领团队研发的“免疫抗癌药物YivykaTM”，如今已在美国、新加坡、柬埔寨等国相继上市销售或开展临床试验，这引起了全球医药界的关注和热议。

美国驻沈阳总领事馆首席商务官Taylor Moore一行来公司考察

社会普遍关注的焦点是张译所提出的“细胞激活免疫疗法”究竟是一种怎样的治疗方式？该疗法是否具有广谱性？“肿瘤免疫治疗是重新启动免疫系统功能，通过增加免疫细胞的数量和活性，改善肿瘤免疫微环境，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。”

张译称，世界范围内已成功运用的免疫疗法有三种。第一种CAR-T类疗法是把患者的血液细胞经体外分离细胞，培养增殖改造后回输给病人；第二种方法是单抗类免疫检查点抑制剂，通过阻断去除T细胞活化的抑制信号，使肿瘤反应性T细胞克服调控机制，产生有效的抗肿瘤反应；第三种是自源性体内免疫细胞激活疗法，这种方法可以通过增强巨噬细胞和树突状细胞的活化水平、提高细胞因子的表达、调节肿瘤微环境等途径来实现在削弱肿瘤微环境免疫抑制作用的同时，提升机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤功能。

正是从自源性体内免疫细胞激活疗法入手，张译带领团队研制出了新型抗肿瘤药物YivykaTM（中文名：依维卡，代号：YS-ON-001）。“该药已经获得国家药监局批准在中国开展临床试验，去年7月率先在柬埔寨获批上市销售，目前新加坡正在进行Ⅰ期临床试验，同时还获得了美国FDA授予的治疗胰腺癌及治疗肝癌的孤儿药资质。”张译介绍说。

他认为，目前癌症治疗已从之前的化疗、放疗、靶向疗法进入了免疫疗法的新时代，传统疗法如化疗、放疗在杀灭癌细胞的同时也会损害免疫系统，一旦停药会致使肿瘤快速转移，治标不治本，而细胞激活免疫疗法有较传统疗法更好的治疗效果。

“经过这些年的研究，我们发现抗肿瘤的作用主要体现在细胞免疫方面。如果一个人的细胞免疫出现问题，可能就会开始出现肿瘤。提高自身的细胞免疫，不但可以预防肿瘤，同时可以通过自身免疫细胞的作用将癌细胞杀灭。”

传统的化疗以及放疗药物对于细胞来说是有毒性的药物，不仅杀灭了癌细胞，也破坏了身体内的正常细胞，那是“杀敌一千，自损八百”。“我们经过研究发现，癌症的发生实际上就是人自身的免疫系统功能降低，癌细胞不能被正确识别和消除。只要能够重新恢复免疫系统的正常功能，癌细胞就会被灭掉。”

2010年，张译就发现了免疫细胞激活疗法具有抗肿瘤的特性，在研发自源性体内免疫细胞激活疗法抗肿瘤药时，张译一开始的方向和定位就是将其研制成为“治疗性疫苗”，“随着研究进程的展开，其效果也在慢慢体现”。

对于“广谱性”的问题，张译解释道，该疗法不仅具有广谱的抗肿瘤活性，能够多通路激活免疫系统，还可与多种抗肿瘤药物联合使用。

张译介绍称，在YivykaTM的研发上，利用动物肝癌模型，他们已经取得新的研究进展，对肿瘤内注射产生了显著的肿瘤治疗效果，同时还具有远端治疗效果，即使没有进行肿瘤内注射的肿瘤也同样出现肿瘤缩小或消失的现象。

但他同样提出，尽管细胞免疫治疗为肿瘤治疗打开了一扇新大门，但每种方法都有其特定的临床指征和适应症，不存在包治百病的灵丹妙药。“随着科技的进步，谈癌色变的时代在慢慢地远去，相信治愈恶性肿瘤的时代也不会远了。”张译欣慰地说。

“我们将进一步加大对皮卡技术的研发投入，积极推进免疫抗癌药物、新型疫苗、慢性乙肝免疫疗法等多个领域的临床项目，未来会有多个创新型生物大分子产品在多个国家地区获批上市，给全球的临床医生和患者提供更安全、更有效的治疗手段。”张译接受采访时说。

勇于挑战 “科学家”办企业

张译在免疫学领域的研究及商业化方面有超过30年的从业经验，他曾主导国家多个重点医学创新项目，包括中国政府资助的非典型肺炎（SARS）免疫球蛋白项目。发明两项产品，持有多项专利成果。他毕业于河南省开封市卫生学校，在并不显赫的医学学历背景下，张译是如何一步步在医药领域完成数个创新的呢？

张译坦言自己是学医的，能够运用自身所学治病救人是毕生所愿。张译热爱创新、善于观察思考，最擅长“发现问题、解决问题”！对他来说，在不间断的创新性研究中，创新已成为一种习惯，成为流淌在血液中的活跃因子。

1981年，张译毕业后就被分配到了当地的防疫站工作，防疫站要从事大量的防治传染病等预防医学方面的有关工作，这也为他今后几十年的研究埋下了伏笔。在防疫站工作的时候，张译就开始从事各种流行病学的研究，甚至为了探究病原，废寝忘食地做动物解剖。当时，大家普遍对乙肝病毒感染的途径存在误区，为了搞清楚乙肝是否也能通过老鼠传播，他到农村田地里去抓了几十只老鼠来做乙肝感染鉴定，足足检验了几十份鼠血。最终，他完成的HBV对小白鼠不同途径感染作用的试验研究项目，获得了河南省开封市科技成果奖。

由于缺少科研经费，张译想要做的许多项目都无法实现，他想到了一条路：下海挣钱，用挣来的钱搞科研，再把科研成果投入生产，最终形成良性循环。2002年，46岁的张译决定辞职创业。他带领几个人，租了间80多平方米的房子，创立了河南朗生生物技术有限公司（现已更名为河南依生药业有限公司），开启了他的创业征程。

对于从“科学家”到“企业家”的身份转换，张译称，从企业家到科学家的转变很难；但科学家做企业，却能够利用科学导向来解决企业的发展问题。他认为，无论做管理还是搞科研，其本质皆是“发现问题、解决问题”。发现问题来自实践：“比如我以前做的很多科研项目，由于实践方面的不足出现种种缺陷，我就想尽办法去改善它，最终就带来了科学进步。”

2004年，张译带领团队研发的人用狂犬病免疫球蛋白产品开始生产销售，企业渡过了早期的困难后逐渐壮大。如今，他创办的依生生物已成为一家拥有综合商业化平台的国际生物制药公司，基于新型皮卡免疫调节技术的突破，专注于抗肿瘤和抗病毒类生物制品的早期研究，临床开发和商业化经营，在美国、新加坡、柬埔寨均设有子公司。

谈到企业的国际化，张译深有感触地说，2007年，他受邀到美国参加世界卫生组织会议时，在美国卫生部的带领下，参观了美国的一些医疗科研机构，看到实验室里设备精良、人才汇集，许多中国留学生都来到这些科研机构工作，他内心大受触动。于是决定在美国设立实验室，让一些在美国留学的中国人才能够到中国企业的实验室工作。张译称，如今，他们已经与美国陆军总医院、新加坡一些大学的科研机构建立了合作关系。

随着大数据、人工智能的不断发展，作为企业家和首席科学家的张译，也在考虑着在AI和大数据创新应用方面积极布局。他认为，全球的顶级医药企业纷纷开展了一些AI应用项目，国内的企业也应当跟上步伐。如今，依生惠众作为依生生物旗下健康机构，已在AI应用方面有所行动。

他认为，未来的医疗模式：一方面要利用AI和大数据来精准地找到目标客户，做到客户的精准画像和产品信息的精准传递；其次，智能移动平台可以通过医疗大数据，为患者提供个性化健康指导；此外，智能平台还可以根据患者的差异化状况推荐药物，实现更加有效的用药、康复与健康管理。