天芪益智颗粒联合卡巴拉汀对阿尔茨海默病病人认知功能的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)称为老年痴呆，是临床常见的中枢神经系统变性疾病，发病较隐匿，多表现为渐进性认知功能障碍、记忆障碍、语言障碍及人格改变等神经精神症状，病程长达数年至数十年，严重影响病人职业、社交及生活功能[1-2]。AD发病机制较复杂，各领域研究虽均取得一定进展，但具体发病机制尚未完全明确。现阶段，临床尚无可阻止或逆转AD病情进展的理想药物及治疗方案，多以早期对症、支持治疗等综合方案为主，可一定程度延缓认知功能衰退，改善病人职业、社交及生活功能[3]。卡巴拉汀为AD治疗的常用药物，系丁酰胆碱酯酶与乙酰胆碱酯酶双重抑制剂，具有高选择性，对病人认知功能、精神行为症状、日常生活均有明显改善作用[4]。近年来，随着中医药在临床中的广泛应用，其在AD治疗中已有一定的应用基础。中医学认为AD病理机制为气血亏虚、脑络痹阻，治疗以活血通络、升阳益气为主。天芪益智颗粒由红景天、红芪制成，具有通络活血、升阳益气之功效[5]。本研究探讨天芪益智颗粒联合卡巴拉汀对阿尔茨海默病病人认知功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年9月—2017年8月我院收治的AD病人86例，均符合第7版《精神病学》中AD的相关诊断标准[6]，并满足下列纳入标准：头颅MRI/CT检查支持AD诊断标准；年龄≥65岁；简易智力状态量表(MMSE)评分[7]10～26分；蒙特利尔认知功能量表(MoCA)评分[8]10～26分。排除标准：伴有脑出血、脑血栓等脑部器质性病变；诊断为血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆等非AD痴呆亚型；纳入研究前3个月内接受过天芪益智颗粒、卡巴拉汀治疗；过敏体质或对本研究所用药物天芪益智颗粒、卡巴拉汀存在使用禁忌证；伴有肝、心、肾功能损害；无法遵循医嘱用药。本研究经医院伦理协会审核同意，所有病人及家属均自愿签署知情同意书。将符合纳入标准的病人采用随机数字表法分为试验组与对照组，各43例。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 两组均予以常规药物治疗，包括尼莫地平(拜耳医药保健股份公司，国药准字：H20003010)每次40 mg，每日3次口服；吡拉西坦片(杭州民生药业集团有限公司，国药准字H33021967)每次800 mg，每日3次口服。试验组在常规药物治疗基础上予以天芪益智颗粒+卡巴拉汀治疗，天芪益智颗粒(北京中医药大学中药学院，国药准字Z20140913)，每次2袋，每日3次口服；卡巴拉汀(Novartis Farmaceutica S.A.，批准文号H20080158)起始剂量每次1.5 mg，每日2次口服，若治疗过程中出现体重下降、恶心呕吐、腹痛等不良反应，进入剂量维持期；若病人耐受性良好，未出现不适，则每2周增加每日3 mg，直至每日12 mg后维持剂量，每日2次口服。两组均连续治疗6个月。

1.2.2 检测方法 所有病人在空腹状态下抽取5 mL肘静脉血，以3 000 r/min离心10 min，留取血清，贮存于-80 ℃环境下待检。以酶联免疫吸附法测定血清神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、血管内皮生长因子(VEGF)水平，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司；以放射免疫法测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)水平，试剂盒购自北京北方科技有限公司。严格遵循试剂盒操作说明书进行操作。

1.3 疗效判定标准 根据MMSE、MoCA评分变化计算疗效指数，并据此制定疗效判定标准。显效：疗效指数>20%；有效：疗效指数12%～20%；无效：疗效指数<12%。疗效指数=(治疗后评分-治疗前评分)/治疗前评分×100%，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%[9]。

1.4 观察指标 治疗前后以MMSE、MoCA、日常生活活动能力量表(ADL)评估两组智力状态、认知功能及日常生活能力，分值越高，提示智力状态、认知功能及日常生活能力恢复越好[10]。治疗前后测定并比较血清GFAP、VEGF水平。治疗前后测定并比较血清炎性因子TNF-α、IL-1水平。不良反应包括恶心呕吐、困倦乏力、食欲减退、腹泻。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 试验组总有效率为90.70%高于对照组的74.42%(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组临床总有效率比较，χ2=3.957，P=0.047

2.2 两组MMSE、MoCA和ADL评分比较 治疗后，试验组MMSE、MoCA、ADL评分均高于对照组(P<0.05)。详见表3。

组别例数 MMSE 治疗前治疗后 MoCA 治疗前治疗后 ADL 治疗前治疗后试验组4317.69±4.0223.26±4.4516.82±4.2124.12±3.9844.26±5.2163.94±6.21对照组4317.93±4.1020.98±4.2116.74±4.1620.54±5.1344.14±4.9859.14±5.89t值-0.2742.4410.0893.6160.1093.678P 0.7850.0170.9300.0010.9130.000

2.3 两组血清GFAP、VEGF水平比较 治疗后，试验组血清GFAP水平低于对照组，血清VEGF水平高于对照组(P<0.05)。详见表4。

组别例数 GFAP(μg/L) 治疗前治疗后 VEGF(ng/L) 治疗前治疗后试验组433.36±0.851.98±0.32152.36±28.15198.16±35.20对照组433.41±0.922.60±0.48150.47±29.27175.41±30.26t值-0.262-7.0480.3053.214P 0.794 0.0000.7610.002

2.4 两组血清TNF-α、IL-1水平比较 治疗后，试验组血清TNF-α、IL-1水平低于对照组(P<0.05)。详见表5。

组别例数 IL-1(μg/L) 治疗前治疗后 TNF-α(pg/L) 治疗前治疗后试验组430.64±0.100.45±0.0668.42±5.1050.41±6.32对照组430.65±0.090.53±0.0768.69±5.4756.98±5.12t值-0.487-5.690-0.237-5.297P 0.627 0.000 0.813 0.000

2.5 两组不良反应发生率比较 试验组不良反应总发生率为25.58%，与对照组的18.60%比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组不良反应发生率比较 例(%)

注：两组不良反应发生率比较，χ2=0.608，P=0.436

3 讨 论

AD是一种由多种病因导致的渐进性、神经变性疾病，为老年痴呆的常见类型，根据相关调查显示，该病占老年痴呆60%左右，且近年来，由于人口老龄化影响，发病率不断升高，严重威胁病人生活质量[11-12]。因此，积极采取有效措施治疗AD对改善病人生活质量尤为关键。

AD发病机制较复杂，单一药物治疗存在一定缺陷，将不同机制、不同环节作为疾病治疗的目标，理论上联合用药获益多于单一用药[13]。本研究对AD病人采用卡巴拉汀联合天芪益智颗粒治疗，结果显示，治疗后，试验组MMSE、MoCA、ADL评分高于对照组，且治疗效果优于对照组，说明采用卡巴拉汀联合天芪益智颗粒治疗AD，可显著改善病人智力状态、认知功能及日常生活能力，提高治疗效果。卡巴拉汀为胆碱酯酶抑制剂，属于不可逆性抑制乙酰胆碱酯酶，同时可明显抑制丁酰胆碱酯酶，属于双重氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，竞争性地与胆碱酯酶结合，加速胆碱能神经传导，进而促进大脑胆碱能神经恢复，改善AD病人胆碱能介导的认知功能障碍，从而达到治疗疾病的目的[14-15]。

天芪益智颗粒属于中医药制剂，目前中药治疗AD已有一定应用基础，用于该病治疗的中药有10余种，尤其在改善学习记忆能力、认知功能、脑组织能量代谢方面效果显著。中医学认为，AD属“健忘”“呆病”“癫疾”“虚劳”等范畴，主要表现为傻、呆、愚、笨等症状，属本虚标实之证，是因肾精衰退，气血亏虚，血行受阻，瘀血滞留脑窍，毒损脑络所致，针对这一病机，临床治疗多采用活血通络、升阳益气法治疗AD。天芪益智颗粒具有益气活血、升阳补气、通络化瘀之功效，该药由红景天、红芪配伍制成，其中红景天为臣药，具有活血通络之功效；红芪为君药，具有升阳补气之功效，二者配伍应用，共奏益气活血、升阳补气、通络化瘀之功效。现代药理学证实，红景天可明显改善脑能量代谢，抑制细胞凋亡，改善脑组织氧化应激；红芪可抗氧化应激，二者针对AD具有独特疗效[16-17]。卡巴拉汀联合天芪益智颗粒针对AD不同机制、不同环节，可最大限度使病人获益。

GFAP为星形胶质细胞特异性生化标志物，可营养神经元，AD发病后，病人中枢神经系统受损，血清GFAP含量增加，旨在修复神经细胞功能损伤。有研究指出，血清GFAP水平与神经细胞受损程度有关，随着神经细胞受损越严重，GFAP水平越高[18]。本研究结果可见，试验组治疗后血清GFAP水平低于对照组，提示采用卡巴拉汀联合天芪益智颗粒治疗AD可促进病人神经细胞功能恢复，降低血清GFAP水平。VEGF是一种促血管生成因子，可明显促进血管内皮细胞分裂、增殖、生长及侧支循环建立。蔡志友等[19]研究表明，血管性因素为AD病理发病机制，AD发病后，血清VEGF水平为(156.65±30.12)ng/L明显低于健康人的[(208.72±32.16)ng/L]。本研究结果显示，试验组治疗后血清VEGF水平明显高于对照组，提示卡巴拉汀联合天芪益智颗粒治疗可有效逆转AD病情，从而增加血清VEGF水平。AD病人发病后，大脑弥漫性萎缩，脑组织长期慢性缺氧缺血，产生大量IL-1、TNF-α等炎性因子，磷酸化P38MAPK，激活下游多种转录调节因子，调节基因转录，引起TNF-α过表达，诱导细胞凋亡；同时P38MAPK磷酸化后进一步活化IL-1、TNF-α等炎性因子，对神经元造成直接损伤，炎性因子可激活P38MAPK通路，形成炎症正反馈途径，引起突触大量减少，神经元缺损，加速海马神经元凋亡，造成病人记忆、认知功能障碍[20-21]。本研究结果显示，治疗后试验组血清TNF-α、IL-1水平均低于对照组，提示卡巴拉汀联合天芪益智颗粒治疗AD，可促进病人神经细胞恢复，改善脑组织缺氧缺血状态，从而有效降低血清TNF-α、IL-1水平。两组不良反应率均较低，提示卡巴拉汀、天芪益智颗粒联合应用，未增加AD病人不良反应。

综上所述，采用卡巴拉汀联合天芪益智颗粒治疗AD，可显著改善病人认知功能、智能状态，有效调节血清GFAP、TNF-α、IL-1、VEGF水平，明显提高日常生活能力，效果较显著，且安全性较高。由于本研究样本量有限，未进行长期随访研究，确切机制仍需临床进一步研究证实。