糖尿病病人血清神经肽水平与术中不良心血管事件的相关性分析

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2014年全球糖尿病流行率为9%[1]，我国1980年—2014年糖尿病患病率由0.67%上升到10.4%，根据2013年第7次流行病学调查显示，糖尿病未诊断比例高，占总数的63%[2]，由此可见糖尿病是重要的公共卫生问题。相关研究提及糖尿病与心血管病相关，指出糖尿病不仅增加心血管疾病的发病率和死亡率[3]，而且增加围术期心血管事件的发生[4]。这可能是由于糖尿病削弱心脏的保护因素，增加风险因素导致的。

神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)是体内的交感神经递质，与去甲肾上腺素共同储存于交感神经中，参与心血管系统和免疫系统调节[5]。心血管系统中，NPY通过与外周Y1、Y2受体结合，刺激血管收缩，促进血管、心肌细胞肥大及血管生成。有研究表明，血浆NPY可预测心血管事件[6]。P物质(substance P，SP)主要由自主感觉神经纤维释放，是一种血管舒张剂，主要通过与神经激肽1(neurokinin 1，NK-1)受体结合发挥生理学效应，参与疼痛、压力、免疫及心血管系统的调节等。心血管系统中SP可增加一氧化氮释放，降低去甲肾上腺素水平，达到保护心脏的目的[7]。降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide，CGRP)广泛分布于中枢及外周神经系统中，在血管周围神经中多见，是一种血管舒张剂，主要与CGRP1和CGRP2受体结合发挥作用，参与心血管系统的调节等。心血管系统中，CGRP位于冠状动脉血管周围，诱导与一氧化氮合成有关的血管扩张。CGRP通过环磷酸腺苷依赖方式介导内皮依赖性血管扩张[8]。有研究发现，CGRP在血压调节、缺血事件及高血压稳态反应方面发挥重要作用[9]。已有研究证实，糖尿病病人血清NPY浓度升高，SP、CRRP浓度下降，糖尿病病人围术期不良心血管事件(adverse cardiovascular event，ACVE)发生升高[4，6-7]。本研究探讨糖尿病病人血清神经肽[包括NPY、SP、CGRP和肌钙蛋白I(cTnI)]水平与术中ACVE的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究获得山西医科大学第二医院伦理审查委员会批准，且病人签署知情同意书。选择蛛网膜下腔麻醉下行择期下肢手术(均应用止血带)病人104例。根据术前是否患有糖尿病(DM)分为糖尿病组42例和非糖尿病(NDM)组62例；依据病人术前是否合并心血管疾病(CVD)进一步分为糖尿病合并心血管疾病(DM-CVD)组22例、糖尿病未合并心血管疾病(DM-NCVD)组20例、非糖尿病合并心血管疾病(NDM-CVD)组35例、非糖尿病未合并心血管疾病(NDM-NCVD)组27例4个亚组。

1.2 纳入标准 所有纳入的糖尿病病人均为2型糖尿病，糖尿病诊断标准符合WHO制定标准(1999年)：典型的糖尿病症状(出现多饮、多食、多尿及原因不明的体重下降)；随机血糖(静脉内血浆葡萄糖)>11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L或口服糖耐量试验(OGTT)后2 h血糖(2 h PG)>11.1 mmol/L，需复查一次进行确认。空腹状态是指达8 h及以上未进食热量；随机血糖不需要考虑上一餐时间，一天中任意时间测量血糖；OGTT是指达8 h及以上未摄入任何热量，清晨空腹状态下饮水300 mL(其中含75 g无水葡萄糖)，5～10 min摄入，2 h后测量血糖。心血管疾病病人纳入标准：冠状动脉粥样硬化；原发性高血压病符合中国心血管病预防指南中诊断标准[10]；心律失常；慢性心力衰竭。

1.3 排除标准 急性全身感染、精神疾病病史；依从性较差；严重肝、肾功能障碍；急性脑血管意外；急性冠脉综合征；急性心力衰竭；恶性肿瘤；神经肌肉接头传递功能障碍性疾病(如重症肌无力)；过敏体质、严重呼吸系统疾病；高渗性昏迷及酮症酸中毒；术中失血>500 mL；使用特殊药物(糖皮质激素、免疫调节剂、抗炎药)；1个月内发生炎性疾病；先天性心血管疾病、严重瓣膜疾病、心肌病、心包疾病、风湿性心脏病、肺源性心脏病。

1.4 治疗方法 所有病人均进行术前常规准备，DM组采用胰岛素或降糖药控制血糖，术前合并高血压病不停药，手术当日清晨常规服药。进入手术室监测生命体征、建立静脉通路，根据手术情况补液，控制含糖液体输注。平静休息10 min后选择L3～4间隙实施蛛网膜下间隙阻滞，麻醉药物选择1%罗哌卡因2 mL+10%葡萄糖1 mL配成3 mL复合液，将麻醉平面调整在T10及以下。术中严密观察病人生命体征变化，加强心电监护，及时发现并处理异常心电活动。于术前30 min(T0)、术后24 h(T1)抽取病人非输液侧肘静脉血5 mL，置于真空分离胶-促凝管中，以3 000 r/min离心15 min，分离血清并储存于-70 ℃冰箱。择期采用酶联吸附实验法进行检测分析。

1.5 观察指标 记录病人术前一般资料[性别、年龄、美国麻醉医师协会(ASA)分级、体质指数、血脂、糖化血红蛋白等]，术前30 min(T0)、术后24 h(T1)血糖、术中生命体征、手术时间、麻醉时间、输液量等。比较两组术前30 min(T0)、术后24 h(T1)NPY、SP、CGRP、cTnI浓度。术中观察病人生命体征变化及是否发生AVCE。AVCE定义为：血压、心率变化范围超过基础血压、心率值20%；心律失常、心肌缺血、心脏功能衰竭、心肌梗死、心源性猝死；发生一项或一项以上判定为术中发生AVCE。

2 结 果

2.1 DM组与NDM组临床资料比较(见表1)

表1 DM组与NDM组临床资料比较

注：两组各项比较，P>0.05

2.2 DM-CVD组与NDM-CVD组术前合并CVD情况比较 DM-CVD组与NDM-CVD组术前合并CVD例数及种类分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 DM-CVD组与NDM-CVD组术前合并CVD情况比较 例

注：两组各项比较，P>0.05

2.3 DM-CVD组与DM-NCVD组术前合并DM情况比较(见表3)

表3 DM-CVD与DM-NCVD术前合并DM情况比较

注：两组比较，P>0.05

2.4 DM组与NDM组术中ACVE种类和发生率比较 DM组与NDM组术中ACVE种类比较，差异无统计学意义(P>0.05)；DM组术中ACVE总发生率高于NDM组(P<0.05)。详见表4。

表4 DM组与NDM组术中ACVE种类和发生率比较 例(%)

注：两组ACVE总发生率比较，P<0.05

2.5 各组NPY、SP、CGRP、cTnI浓度比较 与NDM组比较，DM组血清SP、CGRP(T0、T1)下降，cTnI(T1)升高(P<0.05)，详见表5。与NDM-CVD组比较，DM-CVD组NPY(T0)升高，CGRP(T0)下降(P<0.05)，详见表6。与NDM-NCVD比较，DM-NCVD组SP、CGRP(T0、T1)下降，cTnI(T1)升高(P<0.05)，详见表7。

表5 DM组与NDM组NPY、SP、CGRP和cTnI水平比较

与NDM组比较，1)P<0.05

表6 DM-CVD组与NDM-CVD组NPY、SP、CGRP和cTnI水平比较

与NDM-CVD组比较，1)P<0.05

表7 DM-NCVD组与NDM-NCVD组NPY、SP、CGRP和cTnI水平比较

与NDM-NCVD组比较，1)P<0.05

2.6 CVD组与NCVD组NPY、SP、CGRP和cTnI水平比较 与NCVD组比较，CVD组血清NPY(T1)升高(P<0.05)。详见表8。

表8 CVD组与NCVD组NPY、SP、CGRP和cTnI水平比较

与NCVD组比较，1)P<0.05

2.7 多因素Logistic回归分析 将DM组与NDM组差异有统计学意义各因素进行多因素Logistic回归分析结果提示：术前患有糖尿病、术前NPY/SP比值是术中发生ACVE的危险因素(P<0.05)。详见表9。

表9 多因素Logistic回归分析

3 讨 论

世界卫生组织指出，过去几十年全球DM发病率呈指数级增长，从1980年的1.08亿上升到2017年的4.25亿，预计到2045年将达到6.29亿，我国2015年DM人数达到1.1亿人。由于2型糖尿病早期缺乏特异性症状体征，约一半DM病人未诊断，引起相关并发症，导致心绞痛、心肌梗死、中风、外周动脉疾病和充血性心力衰竭等心血管疾病[11]。相关研究认为，2型糖尿病病人发生心血管并发症和死亡率高于一般人群[12-13]。DM是心血管疾病的独立风险因素，心血管疾病也是DM病人常见的死亡原因[14]。

DM与心血管系统存在复杂的相关性，目前国内关于DM病人术中AVCE研究较少。本研究结果显示，DM病人术中ACVE发生率升高，且术前患有DM病人NPY、cTnI浓度升高，SP、CGRP浓度下降，与相关研究[4，6-7]结果一致。通过对术前合并心血管疾病病人(包括DM-CVD与NDM-CVD)观察数据分析结果发现，NPY升高与ACVE发生风险增加相关；术前未合并心血管疾病病人(包括DM-NCVD与NDM-NCVD)SP下降、cTnI升高与ACVE发生风险增加相关。提示这两种现象之间相关，不是独立存在的，这可能与血清NPY、SP、CGRP的生理学效应有关。

NPY是一种强效的血管收缩剂，与Y1受体结合后可增强去甲肾上腺素作用，介导血管收缩，刺激平滑肌细胞增殖[15-16]。SP对血管床有较强的舒张作用，与神经激肽-1(NK-1)受体结合后激活环磷酸腺苷环化酶，从而激活Ca2+-ATP酶，降低细胞内Ca2+水平，促进血管平滑肌松弛和扩张。SP促进冠状动脉内皮细胞释放更多的一氧化氮，以此调节冠状动脉血流[17]。去甲肾上腺素可改变肌浆网Ca2+-ATP酶活性，SP可有效拮抗这种效应，维持心肌细胞Ca2+稳态，达到心肌保护目的[18]。CGRP是目前发现的最强血管扩张剂[19]，生理和病理条件(如脑缺血、心肌缺血)下调节血管阻力及器官局部血流[20]。CGRP与一氧化氮合成有关，一氧化氮是一种内皮衍生的舒张因子。CGRP通过环磷酸腺苷依赖方式介导内皮依赖性血管扩张，使平滑肌细胞上钾ATP通道开放或大电导Ca2+激活钾通道开放。CGRP通过不同机制扩张血管，增加心肌供血、供氧，以此保护心肌[8]。有研究发现，将CGRP注入充血性心力衰竭病人中，心肌收缩力明显改善[9]。

将DM组与NDM组差异有统计学意义各因素进行多因素Logistic回归分析，结果提示术前患有糖尿病、术前NPY/SP比值是术中发生ACVE的危险因素，分别使ACVE发生风险升高4.114倍、1.008倍。DM病人血清NPY水平上升，SP浓度下降，改变机体生理状态下上述调节肽之间平衡，这可能与DM病人术中ACVE发生率增高有关。

综上所述，本研究结果提示，围术期对DM病人进行严密观察，做好防范心血管不良事件的措施和预案，降低AVCE发生率，减少其危害；血清NPY增高可能与病人围术期AVCE相关，应加强对该类病人围术期AVCE的防范。