不同剂量阿托伐他汀钙治疗冠心病伴心力衰竭的临床研究

心力衰竭是冠心病进展的终末阶段，预后差、病死率高，5年生存率不足50%[1]。冠心病是心力衰竭的常见病因，由于发生心肌梗死(MI)，导致进一步心肌损伤[2]。心力衰竭发生后，若未能及时治疗冠心病，心力衰竭较难控制，并易反复发作，预后恶劣。近年来，随着饮食结构与生活方式改变，冠心病患病率明显升高，冠心病伴心力衰竭的治疗成为心血管疾病领域关注的热点。目前，他汀类药物在冠心病一级与二级预防作用已肯定，可降低病人发病率和病死率，阻止发展为心力衰竭[3]。已有研究证实，他汀类药物具有调脂、抑炎、抗氧化、抗凋亡等作用[4]，可有效减少心血管事件的发生，但其临床应用剂量存在较大分歧。本研究探讨不同剂量阿托伐他汀钙治疗冠心病伴心力衰竭的临床研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年4月—2016年8月儋州市人民医院心内科住院治疗的84例冠心病伴心力衰竭病人，均经冠状动脉造影确诊为冠心病，并符合“慢性心力衰竭诊断和治疗指南”[6]中慢性心力衰竭诊断标准。入选标准：明确冠心病病史，并出现呼吸困难、颈静脉怒张、肝脾肿大等心力衰竭症状和体征；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>2.6 mmol/L。排除标准：接受急诊经皮冠状动脉介入(PCI)的高危性冠脉综合征或急性心肌梗死；风湿性心脏病、心肌病、肺源性心脏病等其他心脏病引起的心力衰竭；近期存在全身各个器官感染性疾病；恶性肿瘤；严重肝肾功能不全、血液系统、免疫系统疾病；他汀类药物过敏史或精神疾病史。根据随机数字法分为常规组与大剂量组。常规组42例，男24例，女18例；年龄40～74(64.59±9.09)岁；冠心病病程3～8(4.26±0.55)年；NYHA心功能分级：Ⅱ级17例，Ⅲ级25例；既往史：高血压10例，糖尿病13例，吸烟19例。大剂量组42例，男21例，女21例；年龄40～75(64.77±9.13)岁；冠心病病程3～9(4.38±0.57)年；NYHA心功能分级：Ⅱ级14例，Ⅲ级28例；既往史：高血压12例，糖尿病11例，吸烟22例。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有病人均签署知情同意书，自愿参与本研究。

1.2 治疗方法 入院后，所有病人均接受常规治疗，包括补液、调整血压、血糖、抗凝等基础治疗，并给予辅助通气、硝酸酯类药物、洋地黄类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂等，并指导低胆固醇饮食。常规组给予阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司，生产批号110698，规格：每片10 mg)每次20 mg，每晚睡前口服；大剂量组给予阿托伐他汀钙每次40 mg，每晚睡前口服。两组均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 炎症细胞因子 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，试剂盒均购自法国Diaclone公司，并严格按照操作说明书进行检测。

1.3.2 N-末端脑利钠肽前体(NT-proBNP) 采用快速免疫荧光定量法检测血清NT-proBNP 水平，试剂盒购自北京金桥生物制品公司。

1.3.3 超声检测 采用美国Vivid7型心脏彩色多普勒超声仪，探头频率2.0～4.0 MHz，辛普森法测定左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)。

1.3.4 血脂 采用日立7180全自动生化检测仪检测三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C水平。

1.3.5 药物相关不良反应 记录治疗期间丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高情况及他汀类药物相关肌病发生情况。

1.3.6 随访 出院后，随访6个月，统计心源性死亡和心力衰竭复发住院情况。

2 结 果

2.1 两组血清炎症细胞因子水平比较 治疗3个月、6个月两组血清IL-6、TNF-α、hs-CRP较治疗前均降低(P<0.05)；与常规组同时间比较，治疗3个月、6个月大剂量组IL-6、TNF-α、hs-CRP均降低(P<0.05)。详见表1。

组别例数 时间IL-6(ng/L)TNF-α(μg/L)hs-CRP(mg/L)常规组 42治疗前18.76±2.6126.47±3.4448.63±6.68治疗3个月14.52±2.041)23.35±3.081)33.19±4.551)治疗6个月9.39±1.321)20.17±2.761)20.44±2.791)大剂量组42治疗前18.81±2.5926.54±3.5048.60±6.70治疗3个月10.97±1.481)2)21.08±2.871)2)26.87±3.811)2)治疗6个月7.82±1.071)2)17.63±2.381)2)14.32±2.011)2)

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与常规组同时间比较，2)P<0.05

2.2 两组心功能相关指标比较 与治疗前比较，治疗3个月、6个月两组LVESD、LVEDD和血清NT-proBNP均降低(P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)；与常规组同时间比较，治疗3个月、6个月大剂量组LVESD、LVEDD和血清NT-proBNP均降低(P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)。详见表2。

组别例数 时间NT-proBNP(pg/mL)LVESD(mm)LVEDD(mm)LVEF(%)常规组 42治疗前1 187.3±143.645.49±6.3760.17±8.4836.23±5.05治疗3个月 967.8±124.51)37.85±5.181)56.52±7.841)39.68±5.621)治疗6个月 743.5±92.31)34.61±4.771)48.24±6.711)45.43±6.411)大剂量组42治疗前1 191.2±144.445.52±6.4160.15±8.5036.25±5.01治疗3个月 813.4±105.61)2)35.37±4.941)2)52.28±7.121)2)43.25±6.061)2)治疗6个月 561.3±73.91)2)30.47±4.251)2)44.93±6.321)2)48.87±6.921)2)

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与常规组同时间比较，2)P<0.05

2.3 两组血脂水平比较 与治疗前比较，治疗3个月、6个月两组TG、TC、LDL-C均降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)；与常规组同时间比较，治疗3个月、6个月大剂量组TG、TC、LDL-C均降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)。详见表3。

组别例数时间 TG TC HDL-C LDL-C常规组 42治疗前2.83±0.375.87±0.821.01±0.123.58±0.49治疗3个月2.17±0.301)4.29±0.591)1.12±0.151)2.81±0.371)治疗6个月1.72±0.221)3.04±0.411)1.19±0.161)2.19±0.301)大剂量组42治疗前2.82±0.385.91±0.801.02±0.113.60±0.50治疗3个月2.01±0.261)2)3.77±0.511)2)1.17±0.161)2)2.37±0.331)2)治疗6个月1.60±0.191)2)2.68±0.371)2)1.27±0.181)2)1.91±0.261)2)

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与常规组同时间比较，2)P<0.05

2.4 不良反应 两组均未出现肌酸激酶水平明显升高或横纹肌溶解情况。常规组出现2例ALT升高(80～120 U/L)，3例肌肉酸痛，不良反应发生率为11.90%；大剂量组出现4例ALT升高，5例肌肉酸痛，不良反应发生率为21.43%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.371，P=0.242)。

2.5 两组随访情况比较 随访6个月后，大剂量组心力衰竭复发住院率低于常规组(χ2=5.486，P=0.019)。详见表4。

表4 两组随访情况比较 例(%)

3 讨 论

2014年中国心血管报告认为，冠心病是心力衰竭的主要原因[7]，其机制是心肌梗死后，心肌重塑和心肌血供长期不足，心肌组织发生营养障碍和萎缩，导致纤维组织增生[8]。伴随生活水平提高，人口老龄化加剧，冠心病发病率进行性升高，给家庭与社会带来较大的经济负担。冠心病心力衰竭包括心肌细胞和间质重构，心肌细胞结构改变、数量减少导致心脏结构和功能改变[9]，同时神经激素紊乱、炎症细胞因子增加等在心室重构发展中具有重要作用。典型临床症状是不同程度的呼吸困难[10]，目前对冠心病心力衰竭的治疗包括传统强心、利尿、扩血管等短期改善血流动力学或药理学方面，治疗效果有一定的局限性[11]。

长期服用他汀类药物，可明显降低冠心病心肌梗死发生率，改善病人心肌缺血缺氧，从病因上减少或延缓心力衰竭的发生发展。他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶选择性抑制剂，是目前有效的调脂药物，其多效性参与冠心病心力衰竭病理生理，并带来有利结局。多效性理论依据：明显降低胆固醇含量，胆固醇含量与心肌功能所受影响程度呈正相关；他汀类药物下调血管紧张素Ⅱ受体-1[12]介导的交感神经兴奋、血管收缩、心肌肥厚，从而阻止或延缓心室重构；调节多信号途径(内皮型一氧化氮合酶、核因子-κB等)降低TNF-α、IL-6等促炎性细胞因子，抑制心力衰竭机体炎症反应；从骨髓中动员血管干细胞，促进局部血管生成，增加侧支循环建立[13]，同时显著改善LVEF；减少因心力衰竭发生房性与室性心律失常的风险[14]。Lipinski等[15]临床研究显示，他汀类药物安全性好，可显著改善LVEF，降低心力衰竭再住院率，但对全因死亡率和心血管事件死亡率无影响。阿托伐他汀钙作为他汀类药物的代表药物，对冠心病心力衰竭预后具有重要意义[16]，但最佳负荷剂量存在争议。

近年来，越来越重视炎症反应在心力衰竭发生发展中作用，IL-6、TNF-α等炎症细胞因子具有负性肌力和促进心室重构作用[17]。IL-6具有促进全身炎症反应和局部凝血作用，亦是预测心力衰竭心功能恶化指标。TNF-α水平与心功能分级相关，其水平越高，预后越差。TNF-α可激活一氧化氮合酶，促使一氧化氮释放，从而抑制心肌收缩[18]。其次，诱发心室重构，促进心肌细胞凋亡，造成心肌细胞核心功能不可逆损伤。hs-CRP通过经典途径激活补体系统，产生大量终末蛋白，直接浸润、聚集或间接产生细胞因子，造成血管内皮损伤[19]。hs-CRP水平与冠心病心力衰竭程度密切相关，并可预测心血管事件的发生。本研究结果显示，治疗3个月、6个月大剂量组血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于常规组(P<0.05)，提示阿托伐他汀钙可有效缓解冠心病心力衰竭存在的炎症反应，并随着剂量增加抗炎作用明显。

正常生理情况下，NT-proBNP主要在心室内合成，心室肌负荷过重或心室明显增大时，其合成分泌增加，具有半衰期长、浓度较高、体外稳定性高及个体差异小等优点，适合临床检验。已有研究证实，血清NT-proBNP水平与心功能分级呈正相关，并可用于评估心力衰竭程度[20]。本研究结果显示，与常规组比较，大剂量组LVESD、LVEDD、血清NT-proBNP均降低(P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)，且随访6个月后心力衰竭复发住院率较低(P<0.05)，表明大剂量阿托伐他汀钙口服治疗冠心病心力衰竭疗效及短期预后更优，这与大剂量阿托伐他汀调节心肌细胞和成纤维细胞功能，从而改善心肌重构有关[21]。

肥胖、血脂异常、高血压等因素均是引起冠心病心力衰竭发生的危险因素，其中血脂异常认为是重要原因之一。他汀类药物可有效降低3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，阻断内源性胆固醇大量合成，达到降脂的目的。与常规组比较，治疗3个月、6个月大剂量组TG、TC、LDL-C均降低(P<0.05)，HDL-C升高(P<0.05)，提示阿托伐他汀钙可有效纠正冠心病心力衰竭血脂紊乱，并呈剂量效应。他汀类药物导致的肝损伤具体机制尚未确切，基于目前研究认为主要是药物性肝毒性和特异性肝毒性两方面[22]。本研究两组均出现ALT轻度升高，不良反应较轻微，未影响研究进行，同时提示大剂量阿托伐他汀钙可能对肝功能有影响，故临床应用中需密切关注肝功能，以避免或减轻肝损伤。

综上所述，大剂量(每日40 mg)阿托伐他汀钙治疗冠心病心力衰竭临床疗效较好，能有效纠正血脂代谢紊乱，减轻炎症反应，并改善心功能，但可能导致肝损伤，临床应密切观察。由于本研究样本量有限，观察时间短，结果需进一步验证。