大动脉粥样硬化型进展性脑梗死疗效的影响因素分析

涂加善 刘清华 林 瑜 凌维汉 周坤元

梅州市人民医院神经内科，广东 梅州 514031

进展性脑梗死(progressive cerebral infarction，PCI)是指在发病6 h～1周内，神经功能损害渐进性加重的一类脑梗死，占全部脑梗死的16.1%～37.0%[1-2]，其中以大动脉粥样硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)多见[3-4]。其严重致残率、病死率均比完全型脑梗死高[5-6]。如早期神经功能无恢复，易继续出现梗死灶扩大、脑水肿加重，严重影响预后[7]。然而，PCI的治疗还没有重大进展，属于难治性脑血管病。文献提示，PCI常用的治疗包括抗凝、联合抗血小板、扩容等[1]，仅有个案报道血管内治疗如动脉支架植入术、动脉球囊扩张成形术、机械取栓术的治疗效果显著[8-10]。但PCI患者往往超出静脉溶栓或血管内介入治疗的时间窗，指南也未提及PCI的有效治疗方案。因此，我们对LAA型的PCI患者进行随访，通过对临床资料进行回顾性分析，探索该病的有效治疗方法。

1 资料和方法

1．1研究对象回顾性纳入梅州市人民医院神经内科2015-10—2018-09住院的LAA型PCI患者132例符合入组标准，117例患者临床资料完善，可以纳入本研究。对所有患者进行门诊复诊或者电话随访，其中98例完成随访。治疗有效组48例(49.0%)，治疗无效组50例(51.0%)。

入组标准[11]：(1)符合缺血性脑血管病的诊断标准，并经头颅MRI+MRA、颈部CTA证实为LAA型脑梗死(TOAST病因分型)；(2)发病6 h后，1周内神经功能缺损症状加重，NIHSS增加2分以上者；(3)4分

排除标准：(1) 昏迷或大面积脑梗死者；(2)合并严重心、肺、肝、肾功能不全及血液系统疾病；(3)难以控制的高血压，血压≥200/110 mmHg；(4)凝血功能异常，血小板<80万/mm3；(5)3个月内有脑出血病史；(6)任何近期(30 d内)活动性出血；(7)近2周内接受过大手术；(8)精神疾病、痴呆患者。

1．2研究方法

1．2．1 临床资料收集、分析，包括性别、年龄、血管危险因素(高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟史)、进展前NIHSS评分、进展时间窗、进展后NIHSS评分。

1．2．2 疗效评定：①基本痊愈：NIHSS减少91%～100%，病残程度0级；②有效：NIHSS减少18%～90%，病残程度1～3级；③无变化：NIHSS减少0%～17%；④恶化：NIHSS增加18%以上；⑤死亡。总有效率=(基本痊愈+有效)/总例数×100%。

通过治疗14 d后的疗效评定评估患者神经功能恢复情况，把入组患者分成治疗有效 (基本痊愈+有效)和治疗无效组(无变化+恶化+死亡)，分析影响疗效的治疗方法。

2 结果

2．1影响疗效的相关因素分析2组患者性别、年龄、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟史、进展前NIHSS评分、进展时间窗、进展后NIHSS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。以上述临床因素及双联抗血小板聚集、高强度他汀、抗凝、扩容为自变量进行单因素logistic回归分析，发现抗凝与治疗有效相关(表1)。

2．2多元Logistic回归分析结果单因素Logistic分析结果显示，年龄和抗凝2个变量P值<0.1，将以上因素及双联抗血小板聚集、高强度他汀、扩容纳入多元Logistic回归分析。纠正年龄等因素后，结果显示抗凝治疗是大动脉粥样硬化型PCI治疗有效的危险因素，提示抗凝治疗有效(表2)。

表1 影响疗效的单因素Logistic回归分析 [n(%)]

注：*P<0.05

表 2 多元Logistic回归分析结果

注：*P<0.05

3 讨论

研究表明，LAA型PCI的主要发生机制是血流动力学损害，脑血流灌注减少，原位血栓扩展，原来已经受累的血管进一步变得狭窄或者产生新的狭窄血管，侧支循环代偿不能有效建立，梗死灶扩大和梗死复发[12-14]。本研究的病例在病情进展后，复查颅脑影像学，多为梗死灶扩大或出现新发梗死灶，与文献相符。PCI患者存在着明显的高凝血状态，损伤的脑组织、破裂的斑块等释放组织因子，参与外源性凝血酶原激活物的形成，激活因子Ⅹa，引起连续性连锁反应，使血液凝固，从而使血栓逐渐进展，脑缺血加重[15]。脑梗死发生后及时地去除阻塞大脑动脉的血液凝块，其中一种方法便是抗凝治疗。考虑到抗凝治疗与急性脑梗死患者的净效益无关，且增加出血风险，在急性脑梗死中不推荐常规使用抗凝剂[16]。也有研究表明，直接凝血酶抑制剂阿加曲班治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死的疗效欠佳[17]。但动物实验表明，抗凝剂阿哌沙班可降低凝血酶的活性，缩小脑梗死的面积[18]。另外，肝素治疗有利于症状性大动脉狭窄>70%的急性脑梗死患者[19]。尤其是稳定血药浓度的肝素治疗，可改善PCI患者的神经功能缺损症状，并且未增加出血事件[20]。而低分子肝素对引起PCI的浮动血栓的治疗证明是成功的[21]，并可降低脑梗死患者早期神经功能恶化和复发的发生率[22]。国内研究显示，阿加曲班治疗早期LAA型PCI效果显著。国外研究显示，阿加曲班可增加急性脑梗死患者受损侧半球及半暗带的血流量[23]；甚至，大剂量阿加曲班可促进发病24 h以上的脑梗死患者的闭塞血管再通[24]。本组病例纳入的抗凝药物包括阿加曲班和低分子肝素。本研究结果显示，抗凝治疗LAA型PCI有效，与大部分文献相符，考虑与其改善缺血半暗带区脑血流灌注、降低血液黏稠度、清除微栓子等作用有关，通过多途径、多靶点改善神经功能。

既往文献提示，阿司匹林+西洛他唑组合或氯吡格雷+阿司匹林组合的双联抗血小板聚集治疗比单独使用阿司匹林更有效，可降低脑梗死进展的发生率，并改善预后[22，25-26]。 BERBERICH 等[27]研究表明，腔隙性脑梗死患者发生早期神经功能恶化后，双重抗血小板治疗可使68%的患者的NIHSS评分回复至入院时水平，79%的患者未再继续进展，优于常规治疗的36%和33%。但一项日本34家医院的多中心研究提示，西洛他唑联合阿司匹林双重抗血小板治疗非心源性脑卒中并不能降低短期(14 d)神经系统恶化的发生率[28]。本组病例纳入的抗血小板聚集药物包括阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑，两两组合成双联抗血小板治疗，研究显示该治疗方案与LAA型PCI的有效转归无关，与多中心研究结果相符。

研究表明，脑梗死会引起多相的全身免疫反应，增加动脉粥样硬化斑块的负荷及易损性[29]。而不稳定斑块与急性脑梗死患者进行性运动障碍和不良的总体预后相关[30]。在LAA型急性脑梗死患者中，发病前他汀类药物预处理可促进侧枝循环形成，降低最终梗死体积，改善预后[31]。另外，他汀类药物有独立于降脂作用之外的神经保护作用，包括抗炎、抗氧化、调整内皮细胞功能、改善脑血流等[32-33]。高强度他汀治疗急性脑梗死可稳定易损斑块，减少微栓子的数量，防止血流动力学恶化，减少梗死灶扩大，改善神经功能，是LAA型PCI的保护性因素[34-36]。本组病例纳入的高强度他汀为阿托伐他汀钙40 mg或瑞舒伐他汀钙20 mg，每晚口服1次。本研究回归分析显示，应用上述治疗方案与LAA型PCI转归无关，考虑疗效欠佳，与文献不符。

扩容治疗，国外称之为血液稀释疗法，是指通过增加血液的有效循环量，改善脑灌注的治疗方法。研究表明，缺血性卒中发病时低血容量可作为不良预后的预测因素[37]。贫血与急性脑梗死时神经元损伤加重及病情恶化有关，如患者合并贫血，扩张血容量和纠正贫血为有效的治疗措施[38]。由于血压下降或脑灌注减少也是脑梗死进展的机制之一，扩容治疗理论上可以改善脑梗死灶的灌注，从而缩小梗死面积。研究提示连续泵入的生理盐水(100 mL/h，72 h)可改善PCI的短期预后[39]。需要注意的是，扩容治疗可以加重脑水肿，并且严禁应用于心功能严重不全的患者。然而，荟萃分析认为扩容治疗(包括血浆、右旋糖酐、羟乙基淀粉、白蛋白)无降低患者的病死率和致残率，对急性脑梗死的临床疗效不佳[40]。一项关于白蛋白治疗急性脑梗死的临床多中心试验因无效而提前停止[41]。本研究中，纳入病例应用的扩容药物为羟乙基淀粉和白蛋白，结果未显示治疗大动脉粥样硬化型PCI有效，与多中心临床试验结果相符。

本研究从治疗后14 d临床疗效的角度评估，抗凝治疗可以改善LAA型PCI患者的神经功能，优于双联抗血小板聚集、高强度他汀和扩容治疗。提示对一些神经功能缺损不太严重、梗死面积不大的LAA型PCI患者，抗凝是有效的治疗方法。由于研究例数较少，可在今后的工作中扩大样本量进一步研究。