青光眼术后应用神经生长因子的疗效分析

秦惠钰，彭清华，欧 晨，蒋鹏飞

0引言

青光眼是以特征性视神经萎缩和视野缺损为共同特征、病理性眼压增高引起眼部组织和视功能严重受损的一类疾病。目前青光眼的治疗手段以手术为主，但患者手术远期疗效欠佳，术后普遍存在视神经受损的情况[1]。近年来有较多关于神经生长因子(nerve growth factor，NGF)被应用到青光眼术后的视神经保护治疗方面的临床研究。本研究采用Meta分析的方法对相关报道进行全面且系统的归纳分析，对青光眼术后采用NGF治疗的疗效进行评价，为青光眼术后视神经保护的临床治疗提供参考依据，以期更好地指导用药。

1资料和方法

1.1资料英文词以glaucoma、nerve growth factor等为关键词检索Pubmed、Medline、Cochrane Library，中文词以青光眼、神经生长因子等检索中国知网、万方数据库、维普数据库，检索2015-01/2019-02的相关文献。公开发表的国内外生物医学期刊有关青光眼术后采用NGF治疗的临床随机对照研究均纳入分析。纳入标准：(1)研究对象为青光眼患者，符合《青光眼的诊断治疗》[2]中关于青光眼诊断标准，已接受抗青光眼手术治疗，对NGF不过敏，且未合并需长期服用额外药物治疗的其它疾病；(2)干预措施：试验组采用NGF治疗；对照组采用甲钴胺、三磷酸腺苷二钠片、生理盐水治疗。排除标准：(1)非随机对照试验；(2)研究对象未进行抗青光眼手术治疗；(3)未采用NGF治疗；(4)综述、临床个案、专家经验报道、动物实验研究；(5)内容重复的文献；(6)无法从原始数据得出相应的指标。

1.2方法首先阅读文献标题和摘要(由2位评价者独立完成)，对明显不相关的文献进行初步筛除，再阅读文献内容对符合纳入标准的文献进行资料提取、质量评价，并相互核对，集体讨论解决评价过程中产生的分歧。文献质量评价参照Cochrane系统评价员手册5.1.0[3]推荐的“偏倚风险评估”标准：(1)随机方法的正确与否；(2)是否采用盲法；(3)是否实施分配隐藏；(4)有无失访或退出；(5)是否存在结果选择性报告；(6)是否存在其它偏倚。再根据满足上述标准的情况对纳入的文献进行质量分级以判断其偏倚的可能性：A、B、C级分别为完全满足、满足部分、完全不满足；发生偏倚的可能性分别为最小、中度、较高可能。

统计学分析：数据处理采用Revman 5.3软件分析。连续变量资料采用均数差(mean difference，MD)及其95%置信区间(confidence interval，CI)表示；二分类变量资料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI表示。对纳入文献通过卡方检验进行异质性检验，采用随机效应模型对存在较大异质性(I2≥50%)的文献数据进行合并效应值；对异质性较小(I2<50%)的文献数据采用固定效应模型进行合并效应值。制作森林图，采用漏斗图分析判断是否存在发表性偏倚。P<0.05表示差异具有统计学意义。

图1文献筛选流程图。

2结果

2.1文献检索结果检索关键词获得相关文献110篇(其中中文文献89篇，外文文献21篇)，采用阅读标题和摘要的方法，初步筛除重复文献以及不符合纳入标准的文献，获得可能符合标准的文献9篇，阅读全文后最终纳入6篇文献进行Meta分析，见图1。6篇文献纳入研究的基本情况见表1。

2.2纳入研究的方法学质量评价纳入本研究的6篇文献数据完整且均做到了组间平衡，其中3项研究提及随机序列产生的具体方法(随机数字表法)，3项研究提及患者知情同意，1项研究提及退出与失访情况；6项研究均未提及分配隐藏和盲法，是否存在选择性报告不详。纳入研究的6篇文献的质量评价见表2，偏倚风险见图2、3。

2.3疗效分析

2.3.1 NGF对青光眼术后视力的影响纳入的研究中有5项研究进行了视力检测，行异质性检验各研究差异有统计学意义(P<0.001)，I2=95%。选用随机效应模型进行效应值合并后，结果显示各研究95%CI的线条横跨为无效竖线，差异无统计学意义[MD=0.10，95%CI(-0.05，0.25)，P=0.19]，说明NGF对青光眼术后视力改善无明显疗效，见图4。通过逐一删除纳入研究对各研究行敏感性分析，结果未见结论性差异，可认为Meta分析结果稳健可信。

2.3.2 NGF对青光眼术后眼压的影响纳入的6项研究均进行了眼压检测，行异质性检验各研究差异有统计学意义(P=0.005)，I2=71%，通过逐一删除纳入研究对各研究行敏感性分析，发现有1项研究[7]存在异质性，选用随机效应模型分析，各研究95%CI的线条横跨为无效竖线，结果显示差异无统计学意义[MD=-0.90，95%CI(-1.92，0.11)，P=0.08]，说明NGF对青光眼术后眼压改善无明显疗效，见图5。

2.3.3 NGF对青光眼术后视野的影响纳入的研究中5项研究进行了视野检测，行异质性检验各研究差异有统计学意义(P<0.001)，I2=99%，通过逐一删除纳入研究对各研究行敏感性分析未见明显异质性来源，选用随机效应模型分析，结果显示差异有统计学意义[MD=-2.49，95%CI(-4.02，-0.96)，P=0.001]，各研究95%CI的线条位于无效线左侧，说明NGF对青光眼术后视野的改善有显著疗效，见图6。

2.3.4 NGF对青光眼术后VEP的影响纳入的研究中有3项研究进行了图像视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)检测，选取P100波潜伏期、P100波振幅两个指标行异质性检验。其中，P100波潜伏期异质性差异有统计学意义(P=0.006)，I2=80%，对各研究行敏感性分析，逐一删除纳入的研究后，发现有1项研究[9]存在异质性，将其剔除后显示各研究之间未见明显发表偏倚，选用随机效应模型分析，差异有统计学意义[MD=-12.13，95%CI(-17.30，-6.97)，P<0.001]；而P100波振幅各研究无明显异质性(P=0.74)，I2=0%，固定效应模型分析结果显示，各研究95%CI的线条位于无效线右侧，差异有统计学意义[MD=1.34，95%CI(0.93，1.74)，P<0.001]，说明NGF对青光眼术后P100波潜伏期、P100波振幅有一定影响，疗效优于单纯使用甲钴胺，见图7、8。对各研究行敏感性分析，逐一删除纳入的研究未见明显异质性来源，提示研究结果可靠。Egger检验结果显示P>0.05，可认为漏斗图对称，纳入的各研究之间未见明显发表偏倚，见图9。

表1 纳入研究的基本情况

纳入研究研究设计例数(治疗组/对照组)眼数(治疗组/对照组)年龄(x±s,岁)治疗组干预对照组干预治疗时间是否说明药物厂家批次随访情况不良反应李莉[4]2018随机对照24/3038/3556.80±21.3NGF+甲钴胺甲钴胺1mo否提及提及谢九冰[5]2017随机对照94/9494/9456.30±5.12NGF甲钴胺4wk是未提及未提及陶娜[6]2017随机对照28/3242/4466.9±7.3NGF三磷酸腺苷二钠片4wk否提及未提及姬翔[7]2017随机对照40/4040/4049.15±4.92NGF+甲钴胺甲钴胺3mo是未提及未提及吴仁毅[8]2015随机对照23/2232/2953.4±18.1NGF生理盐水3mo否12mo提及张建峰[9]2018随机对照43/4343/4352.89±4.56NGF甲钴胺1mo是提及提及

表2 纳入研究的方法质量评价

纳入研究随机方法分配隐藏统计方法组间平衡知情同意盲法退出/失访结论合理性质量等级疗效评价李莉[4]2018随机数字表未提及正确是有未提及未提及合理B一致谢九冰[5]2017随机数字表未提及正确是有未提及未提及合理B一致陶娜[6]2017提及未提及正确是未提及未提及未提及合理B一致姬翔[7]2017随机数字表未提及正确是未提及未提及未提及合理B一致吴仁毅[8]2015提及未提及正确是有未提及提及合理B一致张建峰[9]2018未提及未提及正确是未提及未提及未提及合理B一致

图2偏倚风险条形图。

图3偏倚风险图。

3讨论

本次研究系统分析并评价了关于NGF治疗对青光眼术后疗效的影响的随机对照研究，结果表明，NGF对青光眼患者术后视力提高，眼压降低效果不明显，但对改善患者视野、VEP P100波潜伏期、P100波振幅的作用明显。

图4疗程结束后视力的Meta分析森林图。

图5疗程结束后眼压的Meta分析森林图。

图6疗程结束后视野的Meta分析森林图。

图7疗程结束后P100波潜伏期的Meta分析森林图。

图8疗程结束后P100波振幅的Meta分析森林图。

图9疗程结束后P100波振幅的Meta分析漏斗图。

但本次研究也具有一定的局限性，其中青光眼病程、年龄、治疗疗程不同是重要因素，部分研究未进行随访、未提及不良反应，易造成比较时出现误差；所纳入文献中仅3项研究[5,7,9]说明了所用药物的厂家、批次，不排除因药物厂家、批次的不同而使本研究结果出现一定偏差的可能性。此外，本研究纳入的文献均为中文文献，且质量等级均为B级，质量不高，仅3项研究[4,8-9]报道了是否发生不良反应，故暂不能排除发生其它种类偏倚的情况，这些差异可能会对本次分析评价的结果造成影响。

青光眼的主要病理特征为视神经病变，主要表现为视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)进行性凋亡[10]，其病因较为复杂，发病机制尚未完全明确。NGF是一种重要的神经细胞生长调节因子，可保护神经元，减少神经细胞凋亡的发生，能促进RGCs建立正确的突触联系，增强神经元对病理环境的适应能力，具有促进双极细胞中胆碱能神经元和儿茶酚胺类交感神经元的生存与分化，调控神经元的分化、生长、发育、再生及功能性表达的作用[11-14]。刘超等[15]通过对慢性青光眼模型SD大鼠的观察发现，肝细胞生长因子受体间质表皮转化因子(c-met)激活能促进RGCs存活和再生。杨惠婷等[16]观察球后注射神经营养因子和碱性成纤维细胞生长因子对大鼠视神经损伤后的VEP变化，认为二者对视神经均有保护作用，差异无显著性。谢丽娟等[17]对20只慢性高眼压动物模型的随机1眼予以玻璃体腔内注射碱性成纤维细胞生长因子，与注射等体积的PBS缓冲液的对侧眼比较，观察不同时间段眼底视乳头、杯盘面积比、视神经轴突形态、数目以及建模后28d时视神经轴突超微结构的改变，结果显示碱性成纤维细胞生长因子对视神经轴突有保护作用。Lambert等[18]采用特定方法检测氧气—葡萄糖剥夺模型中细胞损伤情况，发现筛板处和视乳头处的星形胶质细胞神经生长因子的表达量升高，且能抑制RGCs凋亡。

本研究结果显示，NGF对青光眼术后患者的视野、VEP P100波潜伏期、P100波振幅具有改善作用，这可能与NGF促进RGCs存活和再生、抑制RGCs凋亡、对视神经轴突的保护作用有关，NGF有望在青光眼的治疗中发挥重要作用。鉴于本次Meta分析的局限性，未来仍需要评价一致的高质量、大样本的临床研究加以明确青光眼术后进行NGF治疗的疗效，为临床青光眼术后视神经保护的治疗提供帮助。