基于真实世界的注射用丹参多酚酸治疗缺血性脑卒中的成本效果分析

陶娌娜 曲晓宇 宋燕青 鲍铖昕 张永凯

（1 吉林大学第一医院药学部 长春130021；2 吉林大学药学院 长春130021）

脑卒中具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高的特点，是危害中老年人的常见多发疾病，已成为临床主要死因之一，并且其发病年龄呈现年轻化趋势[1]。缺血性脑卒中，又称为脑梗死，约占所有脑卒中亚型的70%，可分为急性期和恢复期[2]。在我国，缺血性脑卒中年平均发病率为145.5/10万，复发率为8.47%[3]。其临床表现为突发的偏瘫、失语等局部神经功能损失症状，神经功能的损伤降低了患者的自理能力和生活质量，给患者和社会带来沉重负担。

注射用丹参多酚酸是中药注射剂中药5类新药，是一种单组分、纯度高、特异性治疗脑梗死的药物。其主要成分为丹酚酸 B，不仅对血脑屏障和内皮细胞有保护作用，抗氧化、清除自由基，而且抗动脉粥样硬化，抑制细胞凋亡，发挥神经保护作用[4]。已有 Meta 分析证实注射用丹参多酚酸能改善急性脑梗死的神经缺损程度和认知功能，提高患者的日常生活能力[5]。

注射用丹参多酚酸用于治疗缺血性脑卒中的经济学评价尚不充分。本研究从医保角度出发，采用回顾性研究设计，对注射用丹参多酚酸与丁苯酞氯化钠注射液治疗缺血性脑卒中的经济性进行评价，比较二者治疗缺血性脑卒中的成本效果分析，以期为临床决策提供经济学参考。

1 资料及方法

1.1 资料来源

本研究为一项回顾性研究，数据来自于2016年1月至2017年12月吉林大学第一医院。通过查阅医院病历系统，依据纳入及排除标准收集2016年1月至2017年12月住院治疗的缺血性脑卒中患者资料。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄>18岁；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准[2]；③缺血性脑卒中发病2周内（急性期）或2周至6个月（恢复期）。

排除标准：①根据 CT 或 MRI 诊断伴有出血或其他病理性脑疾病患者；②由肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、风湿性心脏病、房颤引起的脑栓塞患者；③多脏器功能衰竭者。

1.3 干预措施

根据具体病情给予血小板抑制剂、降血脂药、降压药、降糖药、脱水剂及神经保护剂等常规药物配合治疗。丹参多酚酸组：注射用丹参多酚酸，每次100mg，每日1次。丁苯酞组：丁苯酞氯化钠注射液，每次100ml，每日2次。

1.4 产出指标

1.4.1 效果

神经功能缺损评分（NIHSS 美国国立卫生研究院卒中量表）评价神经功能缺失情况，依据治疗前后NIHSS 评分的变化评定疗效：①基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%-100%，病残程度为0级；②显著进步：神经功能缺损评分减少46%-90%，病残程度为1～3级；③进步：神经功能缺损评分减少18%-45%；④无变化：神经功能缺损评分减少或增加17%之内；⑤恶化：神经功能缺损评分减少17%以下或增加在18%以上；⑥死亡。临床有效率=（基本痊愈+显著进步+进步）/总人数×100%。

1.4.2 成本

本研究参照中国药物经济学评价指南进行成本确认[6]。从医保角度研究，考虑数据的可获得性，只计算直接医疗成本，包括药费、治疗费、材料费、床位费、护理费、检查费及化验费。直接医疗成本费用数据来自医院病历质控系统。

1.5 评价方法

本研究为回顾性研究设计，属真实世界研究，未对患者进行随机分组，因此需要考虑患者基线特征的差异。首先，对两组患者基线特征进行比较，若无显著差异，可直接进行两组效果比较，若有显著差异，则采用倾向评分匹配法控制混杂变量。其次，对两组患者治疗效果进行评价。若效果无显著性差异，则采用最小成本分析法进行经济学评价，即成本最小方案经济性最优；若效果存在显著性差异，则计算增量成本效果比（ICER）来判断其经济性。

1.6 敏感性分析

本研究在敏感性分析中主要讨论两组患者基线特征影响的不确定性对结果的影响。采用 Logistic 回归模型和多元线性回归模型控制混杂因素，对效果和成本进行敏感性分析。

对临床有效率进行 Logistic 回归模型分析，以治疗效果为因变量，包括有效（基本痊愈、显著进步、进步）和无效两种治疗结局，将所有可能的影响因素纳入自变量进行Logistic 回归分析，探究对效果产出有显著影响的因素。

成本的多元回归分析，若成本服从正态分布，则采用多元线性回归模型，若不服从正态分布，则采用广义线性回归模型。因本研究中成本不服从正态分布，故采用广义线性模型对成本及其影响因素进行处理。首先，以成本为因变量，选用 Gamma 分布，分别选用 Identity，Log 和 Power（-1）为连接函数进行广义线性回归。然后，以成本的自然对数值为因变量，采用正态分布、逆高斯分布，以 Identity，Log和 Power（-1）为连接函数进行广义线性回归，共创建9个回归模型。最后，从中选择拟合优度最好的模型对成本数据进行敏感性分析。

表1 两组患者基线特征及倾向性评分匹配前后各协变量的均衡性比较

1.7 统计学处理方法

采用 SPSS23.0统计软件进行分析。比较两组患者基线特征时，计量资料，服从正态分布者采用 t 检验，不服从正态分布者采用秩和检验；计数资料。分类无序资料采用χ2检验，分类有序资料采用秩和检验。比较两组效果时，采用χ2检验分析两组有效率是否存在统计学差异，采用秩和检验分析两组的效果等级（基本痊愈、显著进步、进步、无效）是否存在统计学差异。比较两组成本时，首先采用 K-S 法检验各项费用是否服从正态分布，服从正态分布者采用两独立样本均值 t 检验，不服从正态分布者采用秩和检验。本研究以 P <0.05为差异有统计学意义。

此外，本研究采用倾向性评分匹配法对两组患者基线特征进行混杂控制，倾向性评分是一个代表多个协变量的函数，可综合研究对象的所有特征，最大限度地概括所有可观察到的协变量共同作用的结果，利用倾向性评分值对两组进行配对匹配[7]。

2 结果

2.1 纳入患者基本资料

本研究共纳入1036例缺血性脑卒中患者，按照治疗方案分为丹参多酚酸组（n=536）和丁苯酞组（n=500）。两组患者的基本资料见表1。两组患者在年龄构成上无统计学差异，在性别构成上有统计学差异，丹参多酚酸组男性患者比例低于丁苯酞组（64.18% vs75.80%，P<0.0001）；在伴发疾病及入院病情方面无统计学差异，但在就诊时间、脑卒中部位上有统计学差异（P<0.001）。采用倾向性评分匹配法，按照1:1对丹参多酚酸组和丁苯酞组在性别、年龄、伴发疾病、就诊时间、卒中部位、入院病情等协变量进行配对，成功匹配440对，匹配后，各协变量基本均衡可比。

2.2 效果

本研究的效果指标为临床有效率。倾向性评分匹配前，丹参多酚酸组临床有效率为89.18%，丁苯酞组临床有效率为88.80%，两组差异无统计学意义。倾向性评分匹配后，丹参多酚酸组临床有效率为89.55%，丁苯酞组临床有效率为89.77%，两组差异无统计学意义（见表2）。

2.3 成本

本研究中成本是由表3中各明细项目成本费用汇总后计算所得。两组干预方案成本均不符合正态分布，因此采用秩和检验进行比较。结果显示，丹参多酚酸组的次均直接医疗成本显著低于丁苯酞组（P<0.001），差异主要来自于药费、治疗费、材料费及检查费（见表3）。

2.4 最小成本分析

丹参多酚酸组和丁苯酞组治疗效果比较无显著性差异，因此选用最小成本分析进行经济学评价。由表3可知，丹参多酚酸组的次均直接医疗成本显著低于丁苯酞组。因此，注射用丹参多酚酸比丁苯酞氯化钠注射液治疗缺血性脑卒中更具经济性。

2.5 敏感性分析

2.5.1 效果的Logistic 回归分析

以治疗效果为因变量，包括有效（基本痊愈、显著进步、进步）和无效两种治疗结局，将所有可能的影响因素纳入自变量进行 Logistic 回归分析，结果如表4所示。由 Logistic 回归分析可知，绝大多数影响因素不显著，有无使用其他中药、有无使用其他西药对治疗效果无显著性影响。主治药物对于治疗效果不具有显著性影响（P =0.946），与基础分析结果相一致。

2.5.2 成本的广义线性回归分析

以成本的自然对数值为因变量，选用正态分布和 Identity 为连接函数进行广义线性模型成本数据的敏感性分析，结果如表5所示。根据广义线性回归结果可知，主治药物对于药品费用（P<0.001）和直接医疗成本费用（P<0.001）均具有显著影响，丹参多酚酸组成本显著低于丁苯酞组，该结果与基础分析结果一致。

表2 丹参多酚酸和丁苯酞治疗缺血性脑卒中的效果比较

表3 两组患者的次均直接医疗成本 (单位：元)

表4 药物治疗效果的Logistic 回归分析结果

3 讨论

缺血性脑卒中因其发病率、死亡率、致残率高且并发症多，社会经济负担增长较快，是目前药物经济学方面较为关注的研究领域，而中药注射剂用于脑卒中具有传统优势[8]。

从药物经济学角度分析，成本-效果分析应兼顾成本和效果两个方面。本研究中丹参多酚酸组有效率为89.18%，丁苯酞组有效率为88.80%，丹参多酚酸组与丁苯酞组治疗效果相当；丹参多酚酸组直接医疗成本24439.82元，丁苯酞组直接医疗成本33572.79元，丹参多酚酸组成本更低。因此，治疗缺血性脑卒中，在常规药物治疗基础上，加用注射用丹参多酚酸相比丁苯酞氯化钠注射液更具经济性，且敏感性分析提示结果稳健。

表5 成本对数值的广义线性模型回归分析结果

为避免丹参多酚酸和丁苯酞两组患者基线特征带来的成本和效果比较的偏倚，采用倾向性评分匹配法控制混杂，并在敏感性分析中采用 Logistic 和多元回归模型，在控制其他混杂因素的前提下，分析主治药物（丹参多酚酸和丁苯酞）对治疗效果和成本的影响。敏感性分析结果与基础分析相一致，说明结果稳健性较好。

本研究将联合用药情况（有无其他中药、有无其他西药）作为混杂因素，纳入回归模型，以区分主治药物和联合用药对治疗效果和成本的影响。通过分析显示，联合用药对治疗效果无显著影响（见表4）。尽管联合用药（有无其他中药、有无其他西药）对成本（药品费用、直接医疗成本）有显著影响，但在控制这些因素后，主治药物对成本（药品费用、直接医疗成本）仍然具有显著影响（见表5）。

本研究存在的局限性包括：（1）研究的样本量较小，且仅限于单中心数据，来源于三甲医院，对于基层医院可能不具有代表性；（2）评价方法单一，因回顾性研究难以获得患者的效用数据，本研究仅采用成本-效果分析，未能采用成本-效用分析。有待开展样本来源广泛的前瞻性队列研究，来进行注射用丹参多酚酸治疗缺血性脑卒中的经济学评价。■

深刻认识和准确把握中国医保高质量发展的基本内涵，才能增强奋力推进中国医保高质量发展的自觉性、主动性，避免盲目性、随意性。

什么样的发展才是高质量的发展？经济学上有个概念，性价比相当才是优质。换句话说，性价比相当的质量就是医保发展的高质量。对于广大消费者（参保者）来说，并不是质量（品质）越高越好，也不是价格越低越好，而是价格和品质要相当（即“物有所值”），成本和收益要相当。这才是广大消费者最看重的品质。

奋力推进中国医保高质量发展的基本立足点和落脚点，是要让人民群众获得性价比相当的医疗服务保障，即得到合理有效而经济上可承受的医疗保障服务（医保改革初期，曾经提出过要让老百姓花相对较少的钱获得相对较好的医疗服务），医保基金的使用实现“成本与效益相当”（即俗话讲的“不花冤枉钱”）。这便是推进中国医保高质量发展的价值取向，并非要追求“质量越高越好，价格越低越好”的不切实际的、虚幻的“高质量”。

——摘自王东进《奋力推进中国医保高质量发展》（中国医疗保险，2019年第5期）