睡眠与2型糖尿病

李零燕 万菁菁 周仪铖 邓琼燕 孙家忠

武汉大学中南医院内分泌科 430071

睡眠与糖尿病的关系在过去的十年中引起了广泛的关注。睡眠持续时间一直是讨论的中心，有几项荟萃分析证实了睡眠持续时间和2型糖尿病(T2DM)风险之间的U型关系。异常的睡眠持续时间(或过长或过短)，以及自我报告的睡眠质量差，均是整体死亡率的预测因子[1]。最近，还有研究报道了午睡和T2DM之间的潜在联系。睡眠颠倒亦与糖尿病患病高风险相关。目前对于睡眠与糖尿病的关系，因受地域、环境、种族、性别等多种因素影响，研究间尚没有确切的定论，但无论是荟萃分析、横断面研究还是前瞻性研究均证实了不健康的睡眠是T2DM发生、发展的危险因素。现就睡眠与T2DM的关系综述如下。

1 睡眠时间与T2DM的关系

关于睡眠时间与T2DM的关系已有一些争论，并且流行病学研究结果不一致。大量前瞻性研究显示，短睡眠时间与T2DM呈负相关，但各研究对短睡眠时间定义不一[2-5]。Kim等[2]对14 925名韩国成年人进行的全国健康和营养调查的大型前瞻性研究发现，与充足的睡眠时间(7～8 h·d-1)相比，男性短睡眠时间(<7 h·d-1)增加了空腹血糖受损的发生风险。Lou等[3]研究显示，调整年龄、肥胖、糖尿病家族史、饮酒、吸烟、体力活动和其他疾病后，短睡眠时间(<6 h)增加了中国人群T2DM的发生风险。Engeda等[4]发现，短睡眠时间(≤5 h)与T2DM的发生风险较高相关。然而，其他研究却认为短睡眠时间与T2DM发病风险没有相关性[6-7]。

而长睡眠时间与T2DM或糖尿病前期之间的关联，在不同的研究中也观察到相互矛盾的结果[3, 6, 8]。Song等[6]研究发现，与每晚持续睡眠7 h的参与者相比，每晚睡眠≥8.5 h者(调整混杂因素后)发生T2DM的风险增加。中国的另一项研究显示，长睡眠时间(>8 h)增加了空腹血糖受损的发生风险[3]。然而，一些研究认为长睡眠时间(>8 h)与T2DM风险无关[2, 4]。甚至，有研究认为延长睡眠时间(10 h·d-1)能改善运动表现、反应时间、白天嗜睡和情绪及认知功能[9]。亦有研究表明，在6周内每增加1 h睡眠对睡眠不足引起的胰岛素敏感性下降有益[10]。而日本的一项随访研究发现，与睡眠时间7.0～7.5 h者相比,具有短睡眠持续时间(<5.5 h或5.5～<6.5 h)者患糖尿病的风险分别增加1.53倍或1.25倍，但随着年龄的增加，短睡眠持续时间对糖尿病风险降低，睡眠过多对糖尿病发病无影响[11]。

查龙肖等[12]纳入15个研究(共562 375例)的荟萃分析结果显示，与正常组相比(7～8 h)，睡眠时间过短组(<6.5 h)T2DM发病风险增加了36%，睡眠时间过长组(>8.5 h)T2DM发病风险增加了23%；剂量反应荟萃分析结果显示，睡眠时间与T2DM发病风险呈U型关系，并进一步确定了睡眠时间7.0～8.4 h·d-1为T2DM的保护因素。该研究与先前的研究结果一致[13-14]。但其他研究未发现睡眠时间与T2DM发病风险的U型关系[15]。中国慢性病前瞻性研究在浙江省桐乡市5.8万人的基线调查资料显示，睡眠时间与T2DM的患病率仅在绝经后妇女中具有明显的U型关系[睡眠时间不足(≤5 h·d-1)和过长(≥10 h·d-1)]，未发现睡眠时间对男性T2DM患病率的影响[16]。Jackson等[17]对美国国民健康访问调查数据分析发现，在成年黑人和白人中，T2DM患病率均随睡眠时间呈现U型分布[睡眠不足(<7 h·d-1)和过多(>7 h·d-1)]，但随着对混杂因素的调整，仅在白人中睡眠时间与T2DM患病率存在关联。

睡眠时间长短引发T2DM的机制仍不明确，但有几种潜在的机制可能导致糖代谢紊乱。首先，睡眠不足导致觉醒状态增加，从而减少了大脑对葡萄糖的利用。其次，睡眠不足和睡眠中断导致交感-迷走神经平衡失调，交感神经系统活性增加，可导致β细胞应答能力降低，对胰岛素分泌有抑制作用，并促进胰岛素抵抗(IR)以及T2DM的发展。炎性通路的激活也可能在T2DM的发生中起作用。大量实验证据和前瞻性数据表明，睡眠减少或过长均与肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和C反应蛋白增加有关[18]。既往研究已证实这些炎性因子在T2DM病因学中的作用。睡眠不足可能导致神经激素调节摄食行为的变化。以前的研究检测了睡眠不足对食欲调节激素的影响。睡眠时间减少使瘦素(食欲抑制)水平下降了18%，生长素(饮食增加)水平增加了28%，这些变化与饥饿等级增加23%和食欲增加33%相关，特别是对于高碳水化合物、高热量食物需求的增加，易使个体肥胖及T2DM风险增加[2]。有证据表明，睡眠不足导致的嗜睡和疲劳，可使体力活动水平降低，从而增加肥胖和IR、糖尿病等的发生率[19]。此外，脂肪细胞在能量平衡的调节中也起关键作用，并且似乎在响应睡眠限制的能量平衡变化中起重要作用。Broussard和Brady[20]对限制睡眠条件个体的皮下脂肪活组织检查显示，与正常睡眠条件者相比，胰岛素增加磷酸化蛋白激酶B(Akt)水平的能力降低30%(磷酸化Akt是胰岛素信号通路的关键早期步骤)。另外，研究显示睡眠限制可能涉及下丘脑-垂体-靶腺轴改变，使体内激素水平分泌紊乱。夜间睡眠不足使皮质醇水平升高，瘦素水平下降，导致内脏脂肪堆积，脂肪分解增加，这可能导致IR[21]。在睡眠不足研究中，发现生长激素(GH)分泌在限制睡眠后明显增加，长时间暴露于GH可能会促进高血糖症[22]。有人提出睡眠时长对睾酮水平至关重要,短暂的睡眠会减少睾酮水平，低睾酮和性激素结合球蛋白都与代谢综合征和IR有关[23]。

睡眠持续时间长和异常糖代谢关系的机制知之甚少，目前更多的是推测性考虑。其中一个局限性是，大多数记录长睡眠(通常>8～9 h·d-1)的不良代谢影响的研究都是基于自我报告的睡眠时间。据推测，长睡眠者实际上是睡眠质量不佳者，他们试图延长睡眠时间以弥补差的睡眠质量。另一种可能性是长睡眠者由于未确诊的临床疾病而导致疲劳，如抑郁、内科疾病、低体力活动等。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)或不宁腿综合征(RLS)患者往往是长睡眠者，而这两种疾病是IR和T2DM的危险因素。

2 睡眠质量与T2DM的关系

在实验和观察研究中，睡眠受到干扰与糖耐量减低(IGT)、IR和胰岛素对葡萄糖的及时反应能力下降有关，因此易使个体发生T2DM。Lee等[7]在调整年龄、性别、体重指数、收入、体力活动和糖尿病家族史后，发现睡眠质量差与T2DM发生风险增加有关，睡眠质量差可能会独立地增加T2DM的发病率，而不依赖睡眠时长。横断面研究发现，失眠与空腹血糖和胰岛素水平升高有关，但仅限于糖尿病患者。最近，Cespedes等[5]进行的一项大型横断面研究发现,失眠的短睡眠者，T2DM的发病率最高。OSA以睡眠质量下降、睡眠时间缩短和中断以及间断性缺氧为主要特征，同样与糖代谢异常存在着密切的关系。有研究表明，与无OSA人群相比，OSA患者的T2DM发病率显著增加[24]。RLS与睡眠质量差有关，与非糖尿病对照组(5.5%)相比，T2DM患者RLS较为普遍(17.7%)[25]，RLS患者的血糖水平显著高于健康对照组[26]。

睡眠质量差引发T2DM的机制可能通过激活交感神经系统、下丘脑-垂体轴和炎性通路。除睡眠时间减少和睡眠中断外，间歇性缺氧(IH)是OSA独有的。在IH的啮齿类动物模型中已经充分记录了IH诱导小鼠急性IR。另外，IH可增加氧化应激并导致β细胞增殖和细胞死亡增加。此外，OSA往往是肥胖患者，肥胖已被证实是IR和T2DM的主要危险因素。再者，糖尿病并发症，如神经病变，可能直接干扰睡眠。这表明T2DM也可能导致睡眠问题，二者互为因果。因此，优化睡眠时间和质量，可能有助于改善T2DM患者的血糖控制。

3 午睡与T2DM的关系

最近发表的一项纳入10项研究(4个横断面研究和6个纵向研究)的荟萃分析研究显示，午睡(≥1 h·d-1)与T2DM相关，特别是每天午睡1 h以上者在随访期间发生T2DM的风险增加了31%[27]。相反，在队列研究中发现，短时间午睡(<1 h·d-1)的个体中没有这样的关联。另一项来自西方和亚洲人群的荟萃分析显示，午睡和T2DM发生风险存在J型曲线关系，较短的时间午睡(<60 min·d-1)与T2DM风险增加无关[28]。芬兰一项研究发现，在考虑体重指数后，中年人群中频繁的午睡和T2DM之间没有显著关联[29]。然而，几项前瞻性研究显示，女性午睡时间(≥90 min·d-1)与T2DM显著相关，男性则无相关性[30-32]。一项来自英国中老年人群为期6年的前瞻性研究发现，调整了年龄和性别之后，白天午睡的T2DM风险增加了58%。当同时检测夜间睡眠和午睡时,与那些没有午睡并且夜间睡眠时间为6～8 h的人相比，午睡且夜间睡眠时间不足6 h者患T2DM的风险高出一倍以上[33]。

午睡和T2DM发生风险之间的机制目前还不清楚。已经提出几个假设来解释这些关联。以往研究表明，白天长时间午睡对T2DM的危害是由于昼夜节律紊乱，夜间觉醒增加，夜间睡眠持续时间缩短，而导致IR和T2DM[34]。一项研究表明，极端的白天睡眠(8 h)与葡萄糖水平上升16%，胰岛素分泌上升55%以及血清胰岛素上升39%相关[33]。另一项研究表明，白天午睡可能是OSA的一个表现。另一个可能的解释是，白天午睡与促炎标志物有关。欧洲一项横断面研究显示，在调整年龄和性别后，报告午睡者的C反应蛋白水平比没有午睡的人高10%[35]。此外，白天长时间的午睡可能会降低运动量和能量消耗，导致肥胖和T2DM的发展。而午睡更可能是夜班工作者白天补充睡眠的实用解决方案。

4 睡眠颠倒与T2DM的关系

很多临床研究表明，行为睡眠/觉醒周期与生物昼夜节律系统不同步的情况，即所谓的“昼夜不对准”，可导致IGT。在横断面分析中，已发现昼夜节律错位与非糖尿病个体的糖尿病风险增加相关，并且使T2DM患者血糖控制不良。美国几项护士健康大型前瞻性研究显示，夜班工作者在调整了传统的T2DM危险因素和体重指数之后，T2DM风险比显著增加,且随着工作年限的增加而增加[36]。另一项针对美国黑人女性的大型前瞻性队列研究发现，即使在调整了生活方式和体重指数之后，夜班/轮班工作越多，T2DM发生风险越高[37]。而瑞典的一项研究发现，工作压力(OR=4.2)和夜班工作(OR=2.2)增加了女性患T2DM的风险，对包括体重指数在内的多变量调整后，发现夜班工作与T2DM之间的关联变得不显著(OR=1.9)[38]。

有证据表明，昼夜节律破坏对能量代谢有不利影响。健康志愿者的实验性昼夜节律错位会导致IGT和T2DM，昼夜不对准增加IR和炎性标志物，与睡眠缺失无关[39]。研究显示，夜班/轮班工作，昼夜节律与实际睡眠/觉醒周期的错位导致褪黑素和皮质醇分泌受损，瘦素减少，葡萄糖和胰岛素增加。褪黑素节律是中枢和外周(胰腺、脂肪组织、肾上腺和肝脏等)昼夜节律调节器的内部激素同步器，褪黑素分泌降低或信号减少会损害胰岛素敏感性并导致T2DM[40]。此外，摄入褪黑素对糖尿病易感大鼠的糖尿病发病具有保护作用，给予IR小鼠褪黑素可逆转IR并改善糖代谢[41]。McMullan等[40]发现，通过外源性补充褪黑素可以增加胰岛素敏感性并降低T2DM的发病率。另外，大量观察性研究表明，低睾酮与IR相关[42]。实验性研究显示，在健康年轻男性中，睾酮浓度具有昼夜节律性[43]。

5 问题与展望

越来越多的研究表明，不同的睡眠时长影响T2DM的发生和血糖控制，由于睡眠和T2DM的关系受年龄、性别、种族、呼吸道疾病、环境和基因等因素的影响，不同的研究之间存在差异。尽管如此，近年来多个包含大量研究的荟萃分析还是显示睡眠时间与T2DM之间的U型关系，午睡与T2DM之间的J型曲线关系。而睡眠质量差、睡眠颠倒亦与T2DM的高患病率相关。睡眠不同方面的紊乱，包括睡眠持续时间、睡眠质量、午睡、睡眠期间的呼吸功能和昼夜节律都与异常的糖代谢有关。睡眠问题引发T2DM的机制仍不明确，但多数研究已经证实了多种途径在睡眠与T2DM联系中的作用(图1)。睡眠时间过多或午睡可能是对睡眠不足/质量欠佳的一种补偿。目前来说，适宜的睡眠时间还未作为预防和控制T2DM的策略。呼吁医疗保健人员和健康教育者重视对睡眠的干预，鼓励和支持个人保持健康合理的睡眠时间，对T2DM具有积极的预防控制作用。