4%枸橼酸钠与低分子肝素钠抗凝在血液透析中的临床应用研究

杨艳艳，贾利宁，王引红，李 侠，杨利红，姚钢炼

西安交通大学第二附属医院肾病内科(西安 710004)

血液透析过程中抗凝剂的使用是透析过程是否顺利进行的重要保障。目前最常用的是低分子肝素抗凝，但是存在潜在出血风险，且患者合并出血倾向或者需要进行手术操作时不能采用低分子肝素钠抗凝，所以，寻求一种安全、有效的抗凝方式尤为重要。理想的抗凝剂需要具备半衰期短，在血液透析过程中体外充分抗凝，不影响体内凝血功能，对人体内环境无明显影响[1]。枸橼酸具备上述部分特点，在临床已广泛应用，但长期应用对患者透析质量影响的报道较少。本研究观察应用4%枸橼酸钠和低分子肝素钠抗凝3个月后的安全性和有效性，为临床血液透析抗凝剂的应用提供指导依据。

资料与方法

1 一般资料 选择在2017年6月至2018年12月西安交通大学第二附属医院新入规律血液透析病人共40例，男性31例，女性9例，平均年龄(53.38±14.54)岁。原发病糖尿病肾病16例(40%)，慢性肾炎20例(50%)，间质性肾炎2例(2.5%)，梗阻性肾病2例(2.5%)。排除标准：活动性出血；肝功能衰竭；低氧血症。所有患者均签署知情同意书并配合治疗。两组患者一般资料，包括年龄、性别、原发病及病例数进行比较，无统计学差异 (P>0.05)。

2 透析方法 两组血管通路采用中心静脉置管或动静脉内瘘，血液透析机为德国费森尤斯4008S。透析器为一次性Hips15聚砜膜空心纤维透析器(贝朗爱敦股份有限公司)，膜面积1.5m2。透析液流量500ml/min，血液流量200～260ml/min。两组均采用1.5mmol/L钙离子浓度的透析液。试验组：4%枸橼酸钠(批号A1705138，A1712149，A1806116，200ml/袋)，以170～210 ml/h由动脉端泵入体外循环，根据滤器后游离钙水平调整枸橼酸钠速度及血流量。对照组：低分子肝素钠，50μ/kg，透析前30 min给药。两组均在透析前后测定血红蛋白、血小板计数、部分活化凝血活酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、血清白蛋白、血清钙、磷指标、血肌酐及尿素氮水平、Kt/V及URR值、pH值。3个月后重复上述检查。血液透析前0.9%氯化钠1000ml预充，并循环20min，透析时间均为4h，每周3次。

3 观察指标 观察患者首次透析及透析3月后的相关指标，比较两组间血清肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血红蛋白、血小板计数、pH、钾离子、钙离子、活化部分凝血活酶时间及凝血酶原时间。观察滤器、动静脉壶凝血分级[2]，是否更换透析器及血路管。记录患者有无出血、抽搐、四肢痉挛、唇周及四肢麻木等不良反应。

0-I级为抗凝剂有效，II级为抗凝效果欠佳，III级为抗凝无效。更换滤器及血路管标准：临床上当滤器凝血达到II级以上，动静脉壶凝血达到III级，建议更换滤器及血路管。见表1。

表1 透析器及血路管凝血分级

结 果

1 疗效观察 两组透析后HB、PLT、ALB、Ca、P、透析前BUN及Cr、透析后BUN及Cr比较均无统计学差异，Kt/V及URR值比较均无统计学差异(P<0.05)，表明两种抗凝剂对单次透析后透析效果无明显影响，见表2。观察两组患者透析3个月后相关指标，发现血红蛋白、血磷、Kt/V比较有统计学差异，表明长期应用4%枸橼酸钠抗凝透析质量略低于低分子肝素钠组，见表3。

表2 透析后透析效果相关指标比较

表3 透析3月后透析效果相关指标比较

注：与对照组同一时间点相比较，*P<0.05

2 抗凝效果

2.1 体外循环凝血评估：两组间体外循环滤器及静脉壶的凝血情况分层级比较(图1)，见表4。结果表明枸橼酸组凝血分级高于低分子组，两组比较有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组间体外循环滤器 、静脉壶凝血情况比较[例(%)]

图1 凝管分级

2.2 凝血功能比较：研究结果表明，两组间在首次透析后及透析3月后对患者凝血功能的影响比较未见统计学差异(P>0.05),见表5。

表5 两组首次透析及3个月透析后凝血功能比较

3 不良反应评估 4%枸橼酸钠组有1例患者出现下肢痉挛，2例患者口角麻木，无心律失常、无抽搐发作。两组患者均无原出血部位、手术伤口出血加重，仅低分子肝素钠组出现1例次牙龈出血。上述不良反应均已给予积极处理后缓解。除此之外，治疗过程中未出现活动性出血、血小板减少、心律失常、高钠血症及低血压事件[3]。

讨 论

近年来，国内外很多研究及KDIGO指南推荐4%枸橼酸抗凝剂，它是一种钙离子螯合剂，阻断凝血级联反应，从而起到抗凝作用[3-4]。同时具有抗炎作用及减弱细胞激活和脂质超氧化作用[5]，因其抗凝效果局限于体外循环，而对体内凝血功能无明显影响，尤其有活动性出血、拟行重大手术，或者有高危出血倾向的患者，枸橼酸抗凝尤为重要。但枸橼酸抗凝时，血流量相对较低，且枸橼酸经过透析器时会被透析清除，滤器后管路容易凝血[6]。那么我们会提出假设：长期应用枸橼酸抗凝患者透析充分性相对差，患者贫血的纠正、钙磷代谢及透析有效性是否会受到影响。

本研究发现，两组间透析前血清尿素氮、肌酐、血红蛋白、血小板计数比较均无统计学差异；透析后尿素氮、肌酐、 Kt/V、URR值、活化部分凝血活酶时间及凝血酶原时间差异均无统计学意义。赵筱娟等[7]研究发现两种抗凝方法对透析清除代谢废物，纠正酸中毒疗效相当，与我们的研究结果相似。但我们研究发现在透析3个月后血磷、血红蛋白、Kt/V、URR值，对照组和实验组比较均有统计学差异。长期透析应用4%枸橼酸钠抗凝的透析效果文献报道较少。我们的研究结果表明长期应用4%枸橼酸抗凝透析质量略低于低分子肝素钠抗凝，考虑和4%枸橼酸钠抗凝血液流量低于低分子肝素钠组，滤器后的钙离子浓度可能不能达标，且滤器清除部分枸橼酸钠有关。但枸橼酸钠抗凝效果好，出血风险低，且并发症较少，而低分子肝素抗凝确有潜在出血的风险。

枸橼酸将抗凝效应限制在体外,不会增加全身出血的危险，比较适用于具有高危出血倾向的血液透析患者[8-9]。我们的研究发现两组均未观察到原出血部位、手术伤口出血加重或有新的部位出血，仅低分子肝素钠组出现1例次牙龈出血。Park等[10]在出血风险、 滤器使用寿命及血液净化费用方面,比较枸橼酸钠与低分子肝素钠在CRRT抗凝中的作用,发现枸橼酸抗凝更加安全、经济和有效。本研究发现，两组体外循环凝血发生率进行比较，试验组凝血分级稍高于对照组，但凝血发生率，分活化凝血活酶原时间、凝血酶原时间比较均无统计学差异。与文献报道一致[11-12]。

综上所述，4%枸橼酸钠对有出血倾向的透析患者进行体外抗凝,具有不影响体内凝血功能的特点,是一种安全、有效的抗凝方式[13]，值得在有出血倾向的维持性血液透析患者应用[14-15]。但长期应用4%枸橼酸抗凝进行维持性血液透析治疗，观察4%枸橼酸抗凝的透析质量略低于低分子肝素钠，有待于长期继续观察及进一步研究。