儿科奥司他韦超说明书用药调查研究

刘姗娟

湖北省荆州市妇幼保健院药剂科，湖北荆州 434020

磷酸奥司他韦，于1999 年在瑞士首次上市，WHO 批准其为抗人禽流感的首选药物。奥司他韦是一种前体药物，其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐是一种强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂[1]。2001 年9 月，奥司他韦作为处方药进入中国市场。卫生部颁布的《甲型H1N1 流感诊疗方案（2010 年版）》[2]和《流行性感冒诊疗方案（2018 年版）》[3]均推荐奥司他韦为抗流感首选药，且推荐了包括1 岁以内儿童的用法用量。笔者查阅各个厂家的说明书，均记载奥司他韦的适应证为：用于成人和1 岁及1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗，但未注明1 岁以下儿童用法用量。去年流感爆发期，奥司他韦在我院儿科使用量较大，临床药师发现，该药有较多超说明书使用的情况存在。在我国，由于药品说明书具有法律效力，但是超说明书用药没有统一概念，也没有明确立法，即使有些超说明书用药情况具有一定的合理性，但易引起争议和医疗纠纷。笔者回顾性调查分析了我院2017 年1 ～ 12月儿科住院患者中奥司他韦超说明书使用情况，旨在为奥司他韦在儿科超说明书使用的合理性和规范化管理提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

利用医嘱点评系统抽取我院2017 年使用磷酸奥司他韦颗粒治疗的住院患者的用药医嘱1000 份。抽样标准：（1）患者年龄＜13 岁；（2）病历资料完整。

1.2 超说明书用药判定标准

笔者对比了不同厂家磷酸奥司他韦的最新版本的说明书，内容大同小异。我院儿科患者主要使用的是磷酸奥司他韦颗粒（宜昌长江药业有限公司，国药准字 H20080763，规格：15mg×10 袋），磷酸奥司他韦颗粒是《儿童流感诊断与治疗专家共识（2015 年版）》[4]推荐的儿科流感用药。主要从使用人群和适应症两个方面评价其超说明书用药情况。

超适用人群用药：按照药品说明书，磷酸奥司他韦颗粒适用于成人和1 岁及1 岁以上儿童，且用法用量项下仅1 岁及1 岁以上儿童和成人用量，用于1 岁以下儿童为超适用人群用药。

超适应证用药：根据药品说明书，磷酸奥司他韦用于成人和1 岁及1 岁以上儿童甲型和乙型流感的治疗。

1.3 方法

收集数据，包括：患者病历号、姓名、性别、年龄、体重、科室、医嘱日期、用药天数、用药剂量、给药频次、给药途径、诊断及住院天数等。统计分析磷酸奥司他韦颗粒超适用人群用药和超适应证用药的发生率。

2 结果

2.1 超说明书用药情况

此次调查显示，该院儿科磷酸奥司他韦颗粒超说明书用药率为58.6%，其中，超适应证用药有439 例，占43.9%；超适用人群用药有147 例，占14.7%。

2.2 超适应证用药情况

调查的1000 份病历中，符合药品说明书适应症用药的甲乙型流感（包括确诊和怀疑为甲乙型流感的患者）的患者561 名，占56.1%，超适应证用药率达43.9%，居于前三位的分别为急性上呼吸道感染、发热原因待查、肺炎。见表1。

表1 磷酸奥司他韦临床使用适应证分布及所占比例

2.3 超适用人群用药情况

本调查显示，磷酸奥司他韦颗粒的超适用人群用药主要是用药＜1 岁患儿，共147 名，占14.7%，最 小3 月14d，另 外，1 ～2 岁 患 者342 名，占34.2%；3 ～5 岁患者391 名，占39.1%；6 ～13 岁患者120 名，占12%。

3 讨论

《中国儿科超说明书用药专家共识》[5]指出，超说明书用药（off-label use of drugs）是指药物的应用超出了国家药监部门认可的生产厂家提供的药品说明书界定范围，包括超出了适用年龄、剂量、剂型、给药途径或适应证。由于药物的临床应用研究发展迅速，但药品说明书的更新相对滞后，特别是很多药物缺乏儿童临床研究数据，故超说明书用药在儿童中更为严重。在美国，21%已批准药物存在超说明书用药情况，成人用药占7.5%～40%，儿科用药占50%～90%。全球的儿童超说明书用药发生率为15%～71%，门诊儿童为11%～52%[6]。

3.1 奥司他韦超适应证用药现状及存在原因

流感病毒的检测，我院采用的是免疫荧光法，免疫荧光法是卫生部《流行性感冒诊断与治疗指南》（2018 年版）[3]推荐的快速诊断试剂检测方法，采集患儿的呼吸道标本，检测病毒抗原。561 名流行性感冒患者中，进行了流感病毒检测者为357 名（63.64%），其中甲乙型流感检测均阳性者2 名，甲型流感检测阳性者214 名。根据流感病毒病原学结果，此次抽样调查以经验用药为主。根据流感相关指南与共识[7]，流感流行期的病原检测结果为阴性可能是假阴性。有报道，流感流行季节流感疑似病例病原检测阳性率超过60%[8]，有的达到82%[9]。所以对于疑似流感的患儿，不一定等到病原学结果阳性再使用抗病毒药物，也不应因为阴性的检测结果而排除流感的诊断。对于病原学确诊或怀疑为流感者，均建议给予该药治疗。

本次调查研究，奥司他韦超适用证用药率为43.9%，排前三位的分别为急性上呼吸道感染、发热原因待查、手足口病。急性上呼吸道感染，又称普通感冒，是门急诊儿童病例中位居第一的病种。根据指南[7]，普通感冒病原以鼻病毒最常见（30% ～50%）其次为冠状病毒（10% ～15%）、呼吸道合胞病毒（5%）、副流感病毒（5%）、腺病毒（＜5%）和肠道病毒（＜5%）等，并非甲、乙型流感病毒。手足口病是由肠道病毒（Enterovirus，EV）感染引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种（型），其中以柯萨奇病毒A16 型（CV-A16）和肠道病毒71 型（EV-A71）最为常见[10]。发热原因待查，主要是除外确诊或疑似流感而病因未明的患者。磷酸奥司他韦呈高度特异性，仅对流感病毒神经氨酸酶有抑制作用，对其他病毒、细菌或人类的神经氨酸酶几乎没有抑制作用。除此之外，磷酸奥司他韦还被用于肺炎、支气管肺炎、急性支气管炎的治疗。特别是在流感高发期，未严格按照指南、共识的标准进行经验用药。

此次调查显示，磷酸奥司他韦超适应证用药主要是在于过度使用和当作广谱抗病毒药使用。分析其原因，主要临床医生对其抗病毒谱不清楚，对其滥用造成的不良后果未引起重视。

3.2 奥司他韦超适用人群用药的合理性分析

2000 年12 月，美国FDA 批准奥司他韦用于1岁以上人群的流感预防[11]。2012 年12 月21 日美国FDA 批准使用奥司他韦（达菲）治疗2 周龄（14d）以上、有流感症状不超过2d 的儿童[12]。我国《流行性感冒诊疗方案（2018 年版）》批准奥司他韦用于＞1 岁儿童和成人，＜1 岁儿童其安全性和有效性缺少足够资料，同时指出在紧急情况下，＞3 个月婴儿可以使用奥司他韦。即使时间超过48h，也应进行抗病毒治疗，并推荐了0 ～ 1 岁儿童的用药剂量。杨景秀等[13]调查研究显示，奥司他韦在1 岁以下儿童中使用也是安全有效的。

3.3 奥司他韦不合理用药的后果

磷酸奥司他韦作为甲乙型流感的特效抗病毒药，不合理用药可能会导致严重的不良反应的发生以及耐药株的产生。奥司他韦最常见的不良反应是胃肠道反应，主要表现为恶心、呕吐等不适，最严重的不良反应是神经精神异常反应。2005 ～2012 年，WHO 药物不良反应中心报告的奥司他韦不良反应报告数上升了10 倍，尤其是其神经精神异常反应，由第5 位升至第2 位，且多见于儿童和青少年。奥司他韦导致的神经精神异常，轻者头晕、头痛等，重者行为异常、出现幻觉等，严重者还可能发展为抑郁甚至自杀，而且奥司他韦作为预防用药时，会增加精神障碍发生的风险[14]。日本和英国等国家均报道了多起儿童服用奥司他韦后出现神经精神异常反应，甚至有导致死亡的病例[15]。近期有研究证实[16]，幼年大鼠脑组织中奥司他韦的浓度远高于成年大鼠，如果同样的情况发生在人类身上，这可能就是儿童和青少年使用奥司他韦后易出现神经精神事件的原因。另外，神经氨酸酶抑制剂虽然能有效控制流感，但是流感病毒株变异快且易产生耐药性[17]。不合理使用奥司他韦，还会加速流感病毒的变异，导致耐药病毒株不断出现。一旦奥司他韦耐药株的出现，甲乙型流感爆发期将无药可用。

4 结语

奥司他韦作为特效抗甲乙型流感药，能有效治疗甲乙型流感，控制流感的大面积传播，不合理使用将会造成严重后果。临床医师应严格按照药品说明书和相关临床治疗指南合理使用奥司他韦，密切关注其不良反应。医院有关部门应加强对奥司他韦临床使用的监管，加大处方审核力度，促进奥司他韦安全合理使用，减少药品浪费，减缓耐药病毒株的出现，避免严重不良反应的发生。