幽门螺杆菌感染及根除对2型糖尿病患者临床特征的影响*

周小花 ，耿 艳，曲淼淼，胡文静，李 钶，阳 皓,刘栋梁△

(1.重庆市第六人民医院内分泌代谢科 400060;2.重庆医科大学附属第二医院内分泌科 400010;3.重庆市九龙坡区人民医院内分泌科 400000)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)是人类最常见的细菌病原体之一,其与胃部疾病包括胃炎、胃溃疡和胃恶性肿瘤的发生发展都明显相关。糖尿病(DM)患者中HP感染引起的胃肠道炎症可以影响葡萄糖和脂类的吸收[1]。感染HP的2型糖尿病(T2DM)患者通常有较高的糖化血红蛋白(HbA1c)和较低的胰岛素分泌指数(HOMA-β)[2-3]，因此HP感染可能造成胰岛素抵抗(IR)和慢性炎症并最终导致DM的发生。现实中人们已经逐渐意识到HP感染在糖代谢失衡早期筛查及DM预防中的重要意义。本研究采用C13-尿素呼气试验法检测HP感染以探讨HP感染对T2DM患者临床特征及HP感染根除治疗后短期内对T2DM患者临床特征的影响，旨在进一步研究HP感染及根除对T2DM患者糖代谢、脂代谢、消化系统症状等临床与生化特征的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 随机抽取2015年10月至2016年10月重庆市第六人民医院门诊、住院的T2DM患者，每月抽取病例30例，根据纳入/排除标准及剔除重复病例，最终纳入共177例，根据C13-尿素呼气试验结果将受试对象分为2组：A组为T2DM(新诊断或以往确诊病例)合并HP感染的患者共87例；B组为T2DM(新诊断或以往确诊病例)不合并HP感染的患者共90例，本次研究中患者胃溃疡的诊断均经过胃镜检查诊断，并提前评估患者病情程度认为可进行本实验后批准进入本研究。根据1999年WHO的DM诊断标准:空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖(2 h PBG)≥11.1 mmol/L确诊为DM。纳入标准：(1)年龄18岁以上；(2) 新诊断或以往确诊的T2DM。排除标准：(1)1型糖尿病(T1DM)；(2)拒绝签署知情同意书；(3)正在接受抗HP、类固醇、免疫抑制剂、抗菌药物、含铋化合物、H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂治疗；(4)既往有胃部手术史；(5)严重的心、肝、肾功能障碍及其他内分泌疾病；(6)妊娠期、哺乳期妇女。从A组中抽取24例患者在签署知情同意书后接受抗HP的7 d标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林/PPI+克拉霉素+甲硝唑)。本研究由重庆市第六人民医院伦理委员会批准，所有试验按照指导方针和有关规定执行。所有患者签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1HP感染及胃溃疡的诊断 采用C13-尿素呼气试验检测HP感染，使用C13自动呼吸分析仪根据说明书，受检者空腹3 h后向专用的呼气卡中吹气留取样本，之后用温开水完整口服1颗尿素[13C]胶囊并静坐15 min，再次向专用的呼气卡中吹气留取样本，将两次检测用的呼气卡放入专用的检测仪内。

1.2.2血液学指标检测 患者空腹12 h后采集静脉血，立即离心并分离血浆，酶法测定空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)，检测试剂盒购自浙江东瓯生物工程有限公司，放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS，中国原子能科学研究院试剂盒)和高压液相法测定糖化血红蛋白(HbA1c，美国Bio-Rad试剂盒)。所有患者均需完善结构化问卷。其中吸烟者定义为吸烟100支及以上，并且检查期间仍每天抽烟。由专人测量身高、体质量、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等，体质量指数(BMI)=体质量/身高2,单位kg/m2；胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5;HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)。

2 结 果

2.1两组患者临床指标的比较 T2DM人群中HP的感染率为49.1%,男性感染率为52.7%,女性感染率为45.2%，男女差异无统计学意义(P>0.05)。以每5岁为界限分组，探索T2DM患者不同年龄阶段HP的感染率，发现本研究中T2DM患者在45～50岁有最高的HP感染率，见图1。A组患者较B组患者有更低的SBP，而2组患者的年龄、BMI、糖尿病病程和DBP差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组患者糖、脂代谢指标的比较 A组患者较B组患者有较高的FBG、FINS、HOMA-IR和LDL-C(P<0.05)，而两组HbA1c、HOMA-β、TG、TC和HDL-C差异均无明显统计学意义(P>0.05)，见表2、3。

2.3两组患者消化系统相关指标比较 A组患者较B组有更高的胃溃疡患病率(P<0.05)，但反酸、嗳气、腹胀、胃痛及其他消化道症状的发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

图1 不同年龄阶段幽门螺旋杆菌感染率变化

表1 两组患者临床指标的比较

表2 两组患者糖代谢相关指标的比较[M(P25,P75)]

表3 两组患者脂代谢相关指标的比较(mmol/L)

2.4相关性分析 作单因素Logistic回归分析，以是否发生HP感染为因变量(有定义为1，无定义为0),各研究因素为自变量分别引入单因素Logisitc回归方程，筛选出差异有统计学意义的变量，它们为HOMA-IR、LDL-C、SBP,随后对筛选出的变量拟合多因素非条件Logistic回归模型,从而找到HP感染的主要影响因素。多因素非条件Logistic回归分析发现，HOMA-IR、LDL-C、SBP仍为HP感染的有关因素。其中HOMA-IR和LDL-C为有害因素，OR=1.472、1.446，SBP为保护性因素，OR=0.980。

表4 两组患者消化系统症状的比较[n(%)]

2.5两组患者降糖方式比较 采用χ2检验研究A、B两组间降糖方式的组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

2.6抗HP感染对临床和生化指标影响 采用标准三联疗法：PPI+克拉霉素+阿莫西林/PPI+克拉霉素+甲硝唑在根除治疗HP感染结束4周后发现根除率为58.3%，根除治疗后SBP、DBP、FBG、 FINS、TG、TC、LDL-C及HDL-C与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表5 两组患者降糖方式的比较[n(%)]

表6 抗幽门螺旋杆菌感染对临床和生化指标的影响

3 讨 论

HP感染和DM是目前巨大的全球公共卫生负担。1989年SIMON等[4]首次探索了HP感染与DM的关系，他们发现DM中HP的感染率显著高于无症状对照组。JEON等[5]完成了首个前瞻性研究,该研究通过对782例60岁以上拉丁美洲人进行了长达10年的随访，证明与HP血清反应阴性的人群相比，HP血清反应阳性的人群有高达2倍的DM患病率，其他传染病的抗体与DM患病风险的升高不相关[5]。一项尼日利亚多中心研究发现HP感染在消化不良患者中的发病率是 49.3%， 在T2DM患者中的发病率是3/19[6]。然而，目前我国有关T2DM患者中HP感染及根除对临床特征影响的研究非常有限，为此，本研究采用C13-尿素呼气试验检测HP感染并分析HP感染对T2DM的临床特征及根除治疗后短期内临床特征的影响。

本研究发现HP感染的T2DM患者有更高的胃溃疡患病率，但两组患者的消化道症状如反酸、嗳气、腹胀、胃痛及其他消化道症状的发生率并无明显差异，究其原因可能是DM患者细胞和体液免疫损伤及胃排空延迟引起上消化道中的细菌过度繁殖使HP更容易导致溃疡出现，而自主神经受损使DM患者不容易感受消化道症状的出现[7]，因此这个“无声的杀手”可能会产生更大的危害[8]。本研究进一步探讨了两组患者降糖方式的差异，发现两组间降糖方式无明显差异，因此尚不能认为降糖方式的不同会影响HP感染的发生。

本研究另一个重要发现是T2DM合并HP感染患者有较低的SBP,但有较高的LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR，Logistic回归分析发现HOMA-IR、LDL-C和SBP为HP感染的影响因素，与既往的研究结果一致[9]。IR和胰岛素分泌受损是引起DM的核心因素。首先,IR、T2DM与慢性炎症密切相关，异常细胞因子产生、急性期反应物增加、炎性反应通路激活为慢性炎症的主要特征。HP感染时巨噬细胞来源细胞因子通过旁分泌作用可激活如c-Jun氨基末端激酶(C-JUN)和IκB激酶β( IKK-β)等丝氨酸激酶激活炎性反应通路,使胰岛素受体底物蛋白(IRS)磷酸化并导致脂肪组织产生IR[10]。其次，胰岛素刺激IRS酪氨酸磷酸化,这是调节胰岛素激活的关键，产生胰岛素的胰腺β细胞特别容易受炎症和氧化应激的破坏影响，HP感染可能直接激活炎症因子如TNF-α，TNF-α通过抑制IRS丝氨酸磷酸化可以影响这一通路[10]。再次，肠道微生物中的HP导致脂多糖(细菌细胞壁的成分)增多并将炎症通路激活。HP感染引起的胃炎也可能影响胃肠道相关激素和炎性细胞因子的分泌，如胃泌素、生长激素抑制素、瘦素和胃饥饿素。而SBP的改变推测与激素的改变相关 ，但目前其确切的机制尚需进一步研究。

A组患者采用标准三联疗法：PPI+克拉霉素+阿莫西林/PPI+克拉霉素+甲硝唑在根除治疗结束4周后HP感染根除率为58.3%，但患者的临床指标(SBP、DBP)及糖脂代谢指标(FBG、FINS、TG、TC、LDL-C和HDL-C)均无明显改善，这与既往研究并不一致[11]，可能原因是HP根除治疗后回访时间点的不同。2007年MARINO等[12]探索了老年患者HP根除治疗对血浆同型半胱氨酸与维生素B12缺乏的长期效应，在根除治疗结束6～12个月测定了同型半胱氨酸和氰钴胺素水平,发现同型半胱氨酸水平在随后的6个月由41.0降至21.6 μmol/L，到第12个月降至13.1 μmol/L。相反，治疗后6个月和12个月，氰钴胺素平均水平从145.5 pmol/L增加至209.8 pmol/L和271.2 pmol/L[12]。因此笔者推测本研究在根除治疗结束后4周进行回访，短时间内影响相关临床指标及糖脂代谢指标的激素并没有快速恢复，但随着时间延长相关临床及糖脂代谢指标是否会得到改善尚不可知。目前HP感染与胃外的疾病的关系及机制被广泛地研究[13-15]，尽管对于DM的发生与HP感染的机制仍不十分清楚，但它们在IR和DM发病中的作用及其相互关系是值得关注的。