SGLT-2抑制剂类糖尿病药物的研究进展和专利分析

前 言

根据国际糖尿病基金会的统计，目前全球有3.66億糖尿病患者，并预计到2030年患者人数会升至5.52亿。由于糖尿病在发达国家和发展中国家都是主要关心的问题，因此多种针对不同靶点的治疗糖尿病的药物得以上市。但是，目前使用的包括二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和肠促胰素类等在内的抗糖尿病药物，由于其导致的副作用限制了其在临床上的使用。即使多药联用，在糖尿病的晚期阶段也很难实现血糖控制。因此，开发具有新的作用机制而没有任何副作用的治疗剂仍是治疗糖尿病的当务之急。而钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）就是近十年主要的研究靶点之一。抑制葡萄糖在肾脏中的重吸收和在胃肠道的吸收中起到关键作用的SGLTs被认为是治疗糖尿病的新策略。数据表明SGLT2抑制在不产生明显副作用的情况产生治疗作用，这也是其与其他抗糖尿病药物相比的主要优势。基于SGLTs在治疗糖尿病中越来越受到重视，本文综述了SGLTs抑制剂的研究进展和国内相关专利的情况。

SGLTs抑制剂的作用机制

肾通过介导葡萄糖重吸收入血在调节血糖水平中起到关键作用。肾小管上的几种葡萄糖转运蛋白介导葡萄糖的重吸收。在正常情况下，当肾小管葡萄糖转运量约为120 mg/min或更低时，尿液中没有葡萄糖。但是，当肾小管葡萄糖转运量超过“葡萄糖阈值”水平时，葡萄糖开始从尿液中排泄。一般来说，在糖尿病状态下，肾小管葡萄糖转运量超过葡萄糖阈值水平，并因此导致糖尿。然而，肾小管中的葡萄糖转运蛋白在糖尿病状况期间将更多的葡萄糖转运到血流中，并导致血糖水平进一步增加。

细胞膜由脂质组成，由于它们的极性不同，所述脂质不能渗透葡萄糖。因此，葡萄糖通过这种脂质屏障的运输需要葡萄糖转运蛋白的载体蛋白。细胞中的葡萄糖转运主要由两种类型的转运蛋白介导：SGLT和促进性葡萄糖转运蛋白（GLUT）。SGLT是SLC5A的成员。钠底物共转运蛋白（转运蛋白）属于膜蛋白功能超家族，负责细胞内离子和分子的积累。在不同种类的SLC5A中，只有两种类型的钠葡萄糖协同转运蛋白介导葡萄糖重吸收。一旦血浆葡萄糖在肾脏被肾小球过滤后，其被SGLTs重吸收入血。肾脏中最普遍且功能重要的SGLT是SGLT2，其介导肾脏中约90%的葡萄糖重吸收。SGLT2是低亲和力和高通量的转运蛋白，其在近曲小管的S1区段的刷毛膜上以高密度存在。SGLT2与管状滤液中的钠和葡萄糖结合，然后将其转移穿过顶端细胞膜。这个过程被称为次级活性输送，并由管状滤液和细胞之间的电化学钠梯度驱动。相比之下，SGLT1是一种低容量，高亲和力的转运蛋白，主要存在于小肠成熟肠细胞的刷状缘膜中。

在四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠中，分别观察到肾SGLT1和SGLT2表达增加20%和36%，并且，已有的研究已经表明SGLT在糖尿病中表达会升高。越来越多的证据表明，糖尿病与肾脏葡萄糖转运蛋白表达和功能升高有关。SGLTs在糖尿病肾脏中的高表达进一步导致葡萄糖重吸收增强。SGLT-2抑制剂的糖苷配基可通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收起到增加葡萄糖排出和降低机体血糖水平的作用。因此，抑制SGLT-2的活性，减少肾脏中葡萄糖的再吸收可以最终降低糖尿病患者的血糖水平升高。由于SGLT-2不干扰胰岛素功能和葡萄糖代谢，SGLT-2抑制剂可以用作治疗Ⅱ型糖尿病的支持或补充方法。

SGLT-2抑制剂的治疗效果

目前已上市的SGLT-2抑制剂，较常用的有达格列净（Dapagliflozin）、卡格列净（Canagliflozin）和恩格列净（Empagliflozin）等。研究表明，SGLT-2不仅可以通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，以降低血糖水平，还可以调节体内激素的分泌（如降低胰岛素分泌、升高血浆胰高血糖素水平等），从而达到改善代谢的综合效应。

糖尿病治疗效果

有调查研究表明，与其他药物相比，SGLT-2抑制剂具有更好的血糖控制效果和代谢稳定性，其对各种糖尿病患者都有很好的降糖效果，患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平、空腹血糖和餐后血糖水平均有明显下降。而SGLT-2抑制剂治疗Ⅱ型糖尿病的有效性和安全性也得到临床试验的证实。例如，达格列净作为一种高选择性的、口服后的活性较为稳定SGLT-2抑制剂，其在人体中的吸收速度很快，平均半衰期为11.2～16.6 h，是一种药动学稳定的降糖药物。在一项随机对照试验中，与安慰剂组相比，达格列净组患者的平均空腹血糖水平降幅更大。

最新的临床研究表明，具有独特作用靶点和机制的不论单独使用或与其他降糖药物联合使用，均能降低HbA1c的水平，并有效地控制糖尿。因此，对于单个药物治疗效果不佳的糖尿病患者，联合应用SGLT-2抑制剂和其他降糖药具有更好的治疗效果。

对胰岛β细胞的影响

由于SGLT-2抑制剂的降糖作用与胰岛素的分泌没有关系，而且SGLT-2抑制剂降低机体血糖水平的同时可缓解胰岛β细胞的糖毒性，使SGLT-2抑制剂对胰岛β细胞有一定的保护作用。有研究发现，与安慰剂组相比，达格列净不论单药治疗还是合并二甲双胍，均可使胰岛β细胞功能指标上升。因此，早期使用SGLT-2抑制剂对延缓糖尿病进程可能有积极的作用以及更好的临床远期疗效。

对体重的影响

有研究表明，SGLT-2抑制剂可以降低Ⅱ型糖尿病患者的体重，因为通过尿液消除葡萄糖会增加尿糖的排泄，促进体内糖原的分解，从而导致体重的下降。对达格列净的一项研究显示腰围显著减少，这与脂肪量减少一致。此外，SGLT-2抑制剂在促进脂质分解和脂肪酸氧化的同时减少碳水化合物的代谢，促进患者体重进一步下降。由于大多数糖尿病患者体重超重并存在较大的胰岛素抵抗，因此降低体重对糖尿病患者有益。此外，SGLT-2抑制剂与如磺酰脲和胰岛素不同，这些药物会导致体重增加。

对血压的影响

SGLT-2抑制剂的排糖作用引起的渗透性利尿，可以降低体内的液体容量和钠离子含量，同时也可以促进肾小球旁器的泌钠作用，进而导致肾素-血管紧张素系统受到抑制，导致血压降低。因此，使用SGLT-2抑制剂后，可观察到收缩压和舒张压均降低，并且联合使用常规降压药可以取得更满意的降压效果。此外，直接对血管作用，使动脉僵硬度降低，也会导致血压改变。

其他影响

糖尿病是心血管疾病的主要危险因素，而心血管疾病是糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因。此外，糖尿病也可导致认知缺陷，如阿尔茨海默病和血管性血管病痴呆。在对肥胖糖尿病大鼠的研究中，恩格列净能够显著改善心脏纤维化和炎症、冠状动脉重塑、血管功能障碍和认知功能障碍，这些作用与心血管和脑组织中氧化应激的显著减少有关。

尿酸是嘌呤代谢的最终产物。高尿酸血症除引起痛风外，还与慢性肾脏疾病、糖尿病和代谢综合征有关，并被认为是心血管风险的标志。SGLT-2抑制剂引起的尿排泄增加会导致血清尿酸水平降低，并且没有观察到肾尿酸结石的增加。

动物和人体模型的研究表明，使用SGLT-2抑制剂可以改善肾损伤的标记物，如白蛋白尿、炎症和系膜基质的扩张，说明可以预防糖尿病肾病。在高心血管风险患者中，与安慰剂相比，恩格列净联合标准治疗的大型研究可以明显改善肾病的进展。但是，由于该药的作用取决于肾功能，因此肾功能障碍患者的治疗效果会降低。

SGLT-2抑制剂的不良反应

低血糖

低血糖是降糖药物最主要的不良反应。但是由于SGLT-2抑制剂主要通过抑制葡萄糖重吸收发挥作用，该平缓的降糖过程会减少低血糖的发生。此外，SGLT-2抑制剂通过抑制胰岛素的释放和促进胰高血糖素的释放，加强肝内糖异生，进一步降低低血糖的发生。因此，SGLT-2抑制剂单药使用很少会引发低血糖反应。但是，SGLT-2抑制剂与其他降糖药物，尤其是二甲双胍和胰岛素联用时，会出现低血糖反应。

泌尿生殖系统感染

由于SGLT-2抑制剂可导致尿中葡萄糖浓度较高，所以其主要副作用是尿和生殖系统感染（阴道念珠菌病、外阴阴道炎、龟头炎）。为了避免这种并发症，一般建议患者在服药过程中适当注意卫生。

酮症酸中毒

糖尿病酮症酸中毒是服用SGLT-2抑制剂过程中较严重且具有潜在致命风险的不良反应。出现酮症酸中毒的原因可能是SGLT-2抑制剂的服用会减少联合使用的胰岛素的用量，而服用SGLT-2抑制剂后胰岛素的释放会减少，共同导致胰岛素含量的下降，并进一步导致脂肪分解和生酮作用的加强，最终导致酮症酸中毒。在临床研究中也发现，使用SGLT-2抑制剂治疗糖尿病时，有酮症酸中毒症状的患者比例在增多，甚至有患者因此退出试验。也有些病例继发于触发因素，如感染、饮水量减少或胰岛素治疗依从性降低。因此，在临床治疗中，如果服用SGLT-2抑制剂的患者出现恶心、呕吐等酮症酸中毒症状时，必须立即停用该药物，应检查患者酮体水平并开始适当的治疗。

骨质疏松

骨质疏松是服用SGLT-2抑制剂后的一项不良反应。研究表明，服用SGLT-2抑制剂的患者的髋部骨密度出现显著下降，导致该情况的可能的原因是继发于体重减轻。骨密度的降低可加速骨质疏松的出现并增加骨折风险。

其他不良反应

有临床研究发现，包括SGLT-2抑制剂在内的降糖药会提高急性胰腺炎的发病风险，其原因可能是胰腺的分泌功能被SGLT-2抑制剂影响，因而导致炎症的发生。

使用SGLT-2抑制剂可能会引起的渗透性利尿，原因可能是由于血液浓缩导致的血细胞比容水平的小幅上升。虽然SGLT-2抑制剂导致的渗透性利尿引发全身动脉低血压的风险很低，但是SGLT-2抑制剂可能会增加噻嗪类利尿剂和袢利尿剂的效果，增加脱水风险。因此对低血压风险更敏感的老年人，尤其是那些使用利尿剂的老年人，在服用SGLT-2抑制剂时要格外注意该不良反应。

SGLT-2抑制剂的专利情况

申请量分析

SGLT-2抑制剂类抗糖尿病药物是近年来逐渐发展起来的治疗糖尿病的药物。虽然在175年前已经发现从苹果树皮中提取出来的SGLT抑制剂根皮苷能有效降低空腹和餐后血糖水平，但其对SGLT蛋白没有选择性。近年来，越来越多的研究者寻求选择性强、高效的SGLT-2抑制剂。2000年，布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司在中国申请了第一个与SGLT-2抑制剂药物有关的专利，截至2018年，相关专利的申请量为244件。SGLT-2抑制剂相关专利在中国的年申请量和累计申请量的变化如表1和图1所示。

从表1和图1中可以看出，与SGLT-2抑制剂药物有关的专利在中国的申请量主要有两个时期。首个时期是2000—2010年，为SGLT-2抑制剂药物专利的缓慢积累期。在对SGLT-2的生理功能研究的同时，研究人员发现通过抑制SGLT-2可以治疗糖尿病，因此开始申请与SGLT-2抑制剂有关的专利，为以后进入中国的SGLT-2抑制剂糖尿病藥物市场做准备。在这一时期，平均每年新申请专利5.9件。第二个时期是2011—2017年，为SGLT-2抑制剂药物专利的快速增长期。随着SGLT-2抑制剂药物在国外获准上市用于治疗糖尿病并取得较好的治疗效果，各大制药企业和研究机构对SGLT-2抑制剂的市场充满信心，因此也增加了对SGLT-2抑制剂药物的研发力度，与SGLT-2抑制剂有关的专利申请量在2011年后一直呈快速增长。在这一时期，平均每年新申请专利24.1件，是2000—2010年平均值的4.1倍左右。截至目前，还未公开一部分通过PCT途径进入中国的专利申请，因此可以预期与SGLT-2抑制剂有关的专利申请量还会有一定程度的增长。由此可知，由于在中国与SGLT-2抑制剂相关的专利申请量与市场发展有很大关系，因此总体看，SGLT-2抑制剂相关药物的专利申请量在未来会有更快速的增加。

申请国分析

SGLT-2抑制剂药物的专利申请国分布如图2所示。

由图2可知，在中国申请与SGLT-2抑制剂有关的专利的申请人来自9个国家，其中来自中国的专利占将近2/3，其次分别为德国、美国和日本，均约占10%。目前世界范围使用的主要SGLT-2抑制剂药物为布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司（美国）和阿斯利康（美国）研发生产的达格列净，于2014年1月经FDA批准上市;伊莱利利公司（美国）和勃林格殷格翰国际有限公司（德国）联合研发的恩格列净，于2014年8月获得上市批准;田边三菱制药株式会社（日本）和詹森药业有限公司（比利时）开发的卡格列净，于2013年3月通过美国批准上市。其中，达格列净（安达唐）已于2017年5月获批在中国上市，成为在中国上市的首个SGLT-2抑制剂药物，其他药物也在审批过程中。来源于美国、德国、日本和比利时的在中国的专利申请数量也是紧随中国之后，这也说明专利是保护市场最有效的手段。美国、德国、日本和比利时的公司为了在中国销售SGLT-2抑制剂药物，必然会在中国增加这类药物的专利申请，以巩固自己的市场地位。

为了研究来源于中国的抑制SGLT-2领域的技术在世界范围内的发展趋势，进一步分析了来源于中國的SGLT-2抑制剂药物的专利申请变化，见表2和图3。

从表2和图3可以看出，中国对于抑制SGLT-2领域的研究起步较晚，从2008年才开始有第1项专利申请。不过在SGLT-2抑制剂药物的研究成果和应用前景更好的同时，中国的制药企业和研究机构也更多地申请与SGLT-2抑制剂有关的专利。另外从图中也可以看到，来源于中国的SGLT-2抑制剂的专利申请数量的快速发展期与世界范围的申请数量一致，说明中国的研究机构的研究进度与世界主流机构的进度基本相一致。

申请人分析

SGLT-2抑制剂药物专利的申请人分布如表3所示

从表3可以看出，在SGLT-2抑制剂药物专利的申请量排名前3位的申请人中，国外申请人有7个，另外3个为中国申请人。如前所述的几种已于全球上市的SGLT-2抑制剂药物的研发厂商，如勃林格殷格翰国际有限公司、詹森药业有限公司、田边三菱制药株式会社、布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司、大正制药株式会社均在中国申请了大量专利，尤其是勃林格殷格翰国际有限公司（26件）的申请量显著多于其他申请人，这也证明了市场与专利的关系。

上述10名申请人中有3个中国申请人，分别为广东东阳光药业有限公司、天津市汉康医药生物技术有限公司和恒瑞医药有限公司，其中广东东阳光药业有限公司（12件）也超过了其他国外申请人的申请数量。这三个申请人的专利主要涉及通过改变SGLT-2抑制剂药物的分子结构或晶型从而得到活性更强的药物，使其能成为更有竞争力的SGLT-2抑制剂药物，或者与其他药物合用以提高药物的治疗效果或者降低药物剂量，或者改变已有药物的剂型以使药物更适合在临床上应用。说明现在中国申请人不仅侧重对现有产品的制备方法改进或优化现有制剂配方上，而且在SGLT-2抑制剂药物专利的竞争中，还更加重视含金量更高的全新产品或方法。

由表4可知，排名前10位的中国申请人中，有7个是企业，另外3个是科研院所，而且企业申请人的申请数量更多。这说明目前我国主要研究SGLT-2抑制剂药物的科技创新大部分在企业，科研院所对SGLT-2抑制剂药物的相关研究还不够重视或者对知识产权的保护的重视程度有待提高。另一方面，科研院所的专利基本没有进行权利转让或实施许可，说明其尚未充分地进行市场化。因此，中国的企业应该与科研院所进行较多的技术合作，通过购买科研院所的专利等方式，可以在降低研发成本的同时加速企业发展。

此外，从专利申请人集中程度上看（见表5和图4），首先涉及SGLT-2抑制剂药物专利的申请人共有95个，平均每个申请人的申请量约为2.5件。其次大部分申请人的专利申请量较少，其中有49个（51%）申请人只有1件专利申请，而申请量在10件以上的只有2个申请人。即申请SGLT-2抑制剂药物专利的申请人的数量虽然多，但是专利分布却相对集中。上述结果说明，包括国内外的企业和科研院所在内的越来越多的申请人对具有巨大的市场容量和发展潜力的SGLT-2抑制剂药物相关技术进行研究。目前申请数量较多的申请人为国外申请人，说明SGLT-2抑制剂药物的相关技术也主要掌握在国外机构中，不过国内的广东东阳光药业有限公司对相关领域也进行了主要研究，并已经取得了一定的研究进展。

技术领域分析

根据对涉及专利申请的技术领域进行分析，发现主要涉及8个方面。这8个技术领域方面的申请量分布如表6和图5所示。

根据上述图表可知，这类专利申请的主体主要是对SGLT-2抑制剂化合物进行结构优化，并开发制备方法和用途的申请。这类结构优化主要是指制备已有SGLT-2抑制剂化合物的盐的形式，制备已有SGLT-2抑制剂化合物的衍生物等。对已有SGLT-2抑制剂化合物通过添加官能团等方式进行结构优化，不仅可以规避国外申请人在中国已有的专利，而且可以通过改造结构达到提高治疗效果、延长半衰期、提高稳定性、改变给药途径或拓宽临床引用等作用。还有一部分结构优化是通过与其他活性成分结合，使已有SGLT-2抑制剂化合物或其衍生物具有其他药理活性，使其可以同时治疗多种疾病。

许多具有药理活性的化合物可以以一种以上的三维晶体结构进行结晶，即化合物可以以不同的结晶形式进行结晶，这一现象被称为同质多晶现象。特定药物化合物的多晶型物，由于各自独特的三维结构，而具有不同的性质，如溶解性、吸湿性及稳定性等。药物化合物的结晶形式会影响其溶解度、代谢动力学性能、储存稳定性、吸湿性、可配制性和再现性等，并进一步影响药物的可加工性、制造或生物利用度。如无定形药物物质通常难以处理和配置、提供不可靠的溶解度，并且通常发现无定形形式物质的理化性质不稳定。为了解决上述问题，并找到合适的晶型形式，也有相当数量的专利申请是涉及已有SGLT-2抑制剂化合物的晶型改进。

已有的涉及SGLT-2抑制剂化合物制备的专利申请，有些使用了价格昂贵的、有毒污染环境的化合物进行制备，制备过程烦琐，成本较高，简洁导致药物的价格昂贵。因此，为了解决这类问题，也有一部分专利申请针对的是改进已有SGLT-2抑制剂化合物的制备方法，提供新的中间体，以降低成本，保护环境，副反应少，有利于规模化生产，并提高产品的市场竞争力。

有一部分专利申请是改进已有的SGLT-2抑制剂化合物的剂型，以减少优化化合物结构时需要人力物力，以及将全新分子实体开发成临床药物需要较长时间，同时剂型改造也可达到提高药物稳定性、延长半衰期、提高治疗效果的目的，还可以改变药物的给药途径，提高患者顺应性。

随着SGLT-2的生理功能被不断研究，以及SGLT-2抑制剂的应用前景越来越好，人们对SGLT-2的研究方向也会越来越广，未来还会开发出更多涉及SGLT-2的技术领域，比如开发出SGLT-2抑制剂的除了治疗糖尿病以外的新用途等。

已在中国上市的SGLT-2抑制剂药物的专利分析

安達唐是由美国公司布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司和阿斯利康合作开发的，活性成分是达格列净。本药2014年1月8日获美国FDA批准，成为第一个被批准上市的SGLT-2抑制剂药物，不过FDA同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。2014年3月24日获日本PMDA批准上市。2017年3月13日获中国CFDA批准上市。

布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司在2000年10月2日向国际局提交了专利申请，专利号是WO2001027128A，并同时进入了美国、欧洲、日本和中国，该化合物专利在上述国家均获得授权。这与之前研发得到的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类抗糖尿病药物最初没有选择进入中国不同，随着国外企业逐渐对中国专利制度了解，没有公司会再忽略中国这个越来越大的糖尿病市场。随后，布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司针对达格列净的晶型向上述国家提交了专利申请，国际局的专利号是WO2008002824A，以期获得理化性质更优的化合物。

由于达格列净的原研药已在中国有专利保护，因此目前还没有仿制达格列净的专利申请。但是一些中国申请人在达格列净的基础上也在开发与其有关的专利。例如江苏豪森药业集团有限公司针对达格列净的晶型改造及其制备方法提交的公开号为CN104829573A、CN104829572A、CN106170482A等一系列专利申请;安徽联创药物化学有限公司针对达格列净中间体合成的专利申请CN104086379A;北京万生药业有限责任公司针对改进达格列净制备方法的专利申请CN105481915A;山东罗欣药业集团股份有限公司针对改进达格列净制备方法的专利申请CN105294624A;中美华世通生物医药科技有限公司针对达格列净检测方法的专利申请CN107515255A等，上述申请人也在国内申报了达格列净原料药的临床批件。同时，还有包括上海惠斯生物科技有限公司（CN102167715A）、山东大学（CN104382859A）、苏州乔纳森新材料科技有限公司（CN104478839A）、深圳翰宇药业股份有限公司（CN104496952A、CN105796534A）、江苏联环药业股份有限公司（CN104529970A）、浙江美诺华药物化学有限公司（CN104961715A）、上海阳帆医药科技有限公司（CN105524033A）、中国药科大学（CN105859672A）、杭州领业医药科技有限公司（CN106146446A）等一系列申请人申请的关于改进达格列净晶型、合成方法、剂型的专利申请。

由于达格列净是已经被批准上市的药物，市场风险较小，因此中国国内很多企业针对该药进行研究。现在，包括中国仿制药公司在内的中国企业知识产权意识的不断增强，在仿制的同时也会创新，例如在达格列净的基础上进行改进，以得到生物活性更高、半衰期更长的活性成分或制剂配方，并且达到规避已有专利的目的。这样不仅能使自己在众多仿制药公司中脱颖而出，而且拥有自己的知识产权也可以在与原研药公司进行商务谈判时更占据主动。

小 结

通过对SGLT-2抑制剂类糖尿病药物进行综述和专利分析，发现该类药物的市场发展前景巨大。在中国涉及该类药物的专利申请量与市场发展关系非常密切，并且目前与该类药物有关的专利申请正处于快速增长的时期，从总趋势上看，该类药物相关专利数量在未来会更快速增加。从专利申请国看，与SGLT-2抑制剂类相关的药物的中国专利申请主要集中在中国、德国、美国和日本等国，但是从世界范围内的专利申请上看，日本、德国和美国的专利申请量占到了申请总量的2/3，来自中国的专利申请只有3%，说明中国企业和科研院所关于SGLT-2抑制剂类糖尿病药物的研究成果很少在国外申请专利，一种可能是中国企业和科研院所的研究成果水平比较弱，不愿意去国外申请专利，另一种可能是中国企业和科研院所的知识产权保护意识还不够强，没想到通过专利申请的方式抢占国外市场。这说明，中国企业和科研院所还需要提高自身的科研水平，同时也要增强知识产权的保护意识。

作者简介：石剑（1988—），男，研究生，工作单位：国家知识产权局专利局，研究方向：药物专利分析。