益生菌功效及隐患

魏婷　刘付燕　马明

近几十年，益生菌在促进肠道健康方面的应用取得很大进展，众多研究证实了益生菌对人体健康有很大的益处。因此，益生菌成为研究的热点，井相继被各国政府列入国家战略层面研究计划.进一步促进了功能性益生菌产品市场的迅猛发展，开启了益生菌研究与应用的浪潮。然而.不断有研究报道指出滥用益生菌补充剂可能会引起感染、水平转移耐药性.代谢紊乱、过敏反应.免疫功能异常等不良后果;2018年9月以色列科学家埃利纳夫（Elinav）发表在Cell的研究.以及同年11月美国和加拿大研究团队发表在NEJM的两项大规模临床研究.对益生菌的功效也提出了质疑，引起全世界一片哗然.益生菌补充剂的安全性和功效性面临挑战。

人们往往谈“菌”色变，但说起益生菌，很多人认为它们是绝对安全有效的。实验证实，肠道微生物能够控制心脏病、肥胖、抑郁症、早产以及许多其他疾病。因此，补充益生菌来恢复体内平衡的想法是非常有说服力的，但益生菌真的是绝对安全的吗？首先，我们需要知道什么是益生菌。1965年利利（Lilley）和史迪威（Stillwell）首次提出益生菌（probiotics）的概念，把它定义为“能刺激一种微生物生长的另一种微生物物质”;1989年，罗伊·富勒（RoyFuller）把益生菌定义为“能够通过促进肠道菌群平衡，对宿主发挥有益作用的口服的活的微生物”;2001年，联合国粮农组织（Foodand Agriculture Organization of the United Nations，FAO）和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）把益生菌定义为：通过摄取适当的量、对食用者的身体健康能发挥有效作用的活菌称为益生菌。

人体内大约有100万亿个微生物，其种类繁多，通过对细菌16SrRNA序列检测，发现人体肠道内微生物有800多种，且绝大多数为厌氧菌，主要有拟杆菌属、乳杆菌、双歧杆菌、梭菌和大肠杆菌属，其中绝大部分菌群是有益菌。目前，益生菌主要包括两种：细菌（乳杆菌、乳球菌、明串珠菌、小球菌、丙酸杆菌、双歧杆菌、芽孢杆菌、链球菌、肠球菌、大肠杆菌）和酵母。

益生菌功能研究概述

大量研究表明，食用益生菌对人体有益。目前研究证实，口服益生菌有助于治疗或缓解胃肠炎.抗生素相关性腹泻、旅行性腹泻、便秘及肠道感染，增强消化道功能，促进肠道营养吸收，益生菌还能分解乳糖和葡萄糖，缓解乳糖不耐症，这些有机酸的产生可改善肠道内碱性环境，抑制有害微生物在宿主肠道中定植，对肠易激综合征、炎症性肠炎及结肠癌等肠道相关性疾病也具有良好的预防和治疗作用。临床医学研究表明，益生菌可通过迷走神经、神经免疫系统、神经递质、微生物代谢产物等途径调节肠道菌群的组成，从而缓解神经性疾病，对自闭症谱系障碍.阿尔兹海默症、帕金森病、抑郁症和多发性硬化等神经系统疾病具有良好的防治作用。此外，相关研究发现，益生菌具有免疫调节作用，可以缓解过敏、抑制消化道肿瘤。实验发现，益生菌如植物乳杆菌、干酪乳杆菌、双歧杆菌等都具有防治心血管疾病，降低血压、血脂、血糖的功效，在防治肥胖、治疗糖尿病等方面也发挥重大的作用。

益生菌产品

益生菌产品可分为普通食品、保健食品和药品，前两者属于食品的范畴，所用的菌种名单需符合相关规定，保证长期食用的安全性，不得产生急性、亚急性或慢性危害。由于三种益生菌产品在定位、功效声称、原料管理和评价体系等方面存在差别，故产品的属性和作用也不同。

益生菌食品种类繁多，其中常见的有酸奶、活菌性乳酸菌饮料、一些谷物制品和发酵果蔬汁、发酵豆制品等。

益生菌补充剂类产品及存在的问题

在多数人的认知里，益生菌是食品或膳食补充剂，因此摄人益生菌并不需要像药品一样经过严格的临床实验。而且用于食品的益生菌在推广过程中，没有提及配方、功效和消费者安全等适当参数。因此，这些宽松的标准导致不同的国家和地区对益生菌食品的政策也有所不同。但鉴于肠道微生物的多样性、相互作用的复杂性，也不排除食品中的肠道益生菌在特定个体、特定条件下可能存在致病风险。相关研究发现，滥用益生菌补充剂可能会引起感染，如脓毒症、败血症、感染性心内膜炎、肝脓肿、肺部感染、机会性感染等，还可能会引起水平转移抗药性、胃肠道缺血、代谢紊乱、过敏反应、免疫功能异常等不良后果。因此，对益生菌补充剂的功效和安全性提出了质疑。

感染

有研究者发现一位17岁的男孩患有艰难梭菌结肠炎，采用甲硝唑和万古霉素治疗后，部分艰难梭菌被清除，但其症状仍然存在。经重新检查后，该男孩被诊断患有溃疡性结肠炎，这是因为患者在使用抗生素治疗期间私自服用鼠李糖乳杆菌GG胶囊。通过16srRNA序列分析，确定患者的血液中存在和益生菌胶囊里相同的菌株，说明鼠李糖乳杆菌有诱发乳酸杆菌菌血症的潜在风险[91。这个事件提醒我们，尽管益生菌在某些条件下对人体有益，但当人们患病或者免疫力低下时，仍应仔细评估益生菌的风险和益处。

水平轉移耐药性

研究表明，在体外实验中万古霉素耐药基因可以在乳酸杆菌和肠球菌间相互转移，而在没有抗生素的小鼠肠道内也观察到耐药性的转移10，说明在人体的消化道内也可能发生耐药基因的转移。

产生有害物质

研究表明，部分益生菌会产生一些对机体有潜在危害的代谢产物，如D-乳酸、氨基脱羧酶、硝基还原酶、胆盐-7-羟化酶等。游离的氨基酸经微生物分泌的氨基酸脱羧酶作用后会产生生物胺类物质，当机体过量摄入生物胺时，会引起恶心、呕吐、发烧等一系列中毒症状”。一般来说，益生菌菌株是从土壤、粪便和发酵食品中筛选出来的，可能与人体肠道中原有的微生物种群截然不同。一经摄人，完全不同的肠道环境可能会对益生菌菌株造成不良影响，产生有害物质。

在有关益生菌的报道中，其负面特征被完全忽略了。例如，摄人大肠杆菌Nissle 1917可以缓解肠易激综合征、慢性肠炎和结肠炎等;然而，该菌株含有名为“pksisland”基因，可以产生一种名为大肠杆菌素的基因毒素，诱发DNA损伤，使哺乳动物的细胞发生基因突变。这表明，有益生作用的益生菌也可能有像其他药物一样的副作用。

其他

一般来说，肠胃炎是一个急性并带有自愈力的疾病，除病情严重外，通常不需要药物治疗。近年来，越来越多的报道声称益生菌可以治疗或改善肠胃疾病。施耐德（Schnadower D）等人对益生菌是否有助于改善肠胃炎进行了双盲随机测试，选取973名3个月～4岁的患有急性肠胃炎的儿童接受为期5天的鼠李糖乳杆菌GG和安慰剂治疗。结果显示，鼠李糖乳杆菌GG组和安慰剂组在治疗腹泻上没有显著差异，患儿的呕吐持续时间也大致相同。弗里德曼（S.B.Freedman）等人同样做了一组随机双盲测试，他们找来了886名3～48个月大的肠胃炎患者，这些患儿接受含有鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌二联制剂或安慰剂的为期5天的治疗，结果同样显示患者的腹泻症状和持续呕吐时间没有显著差异。上述两个实验证明，益生菌对患有肠胃炎的学龄前儿童不起作用，即吃不吃益生菌并没有什么区别。

苏伊士（J.Suez）等人探究了有关益生菌帮助肠道菌群恢复的情况，他们找来21名接受同样抗生素治疗的患者，然后将他们分为3组：第1组患者在接受抗生素治疗后自行恢复肠道菌群;第2组患者给予益生菌治疗;第3组患者进行粪便微生物移植（Fecal microbio tatransplant，FMT）。在抗生素疗程结束后，虽然第2组患者接受的益生菌很容易地就在肠道中定植，但这些益生菌却在长达6个月内阻止了人体正常微生物群的恢复。也就是说，益生菌的存在反而阻止原始微生物群的恢复，阻碍人体正常调节。与此相比，第3组患者几乎只用一天就恢复了肠道菌群;而第1组患者，也差不多在21天就恢复了正常的肠道菌群。虽然该研究的样本数量并不多，无法对有关服用抗生素条件下，益生菌是否阻碍肠道菌群的正常恢复这一问题得出十分确切的结论，但也侧面证实了益生菌影响肠道菌群恢复的可能性，促使我们继续在这一领域进行深人的研究。

益生菌到底对人体健康有无益处？

如何解读由相关试验结果而产生的质疑？以下是笔者的几点个人见解：

益生菌功效“因菌而异”

益生菌和肠粘膜共同构成人体的一道保护屏障，阻止细菌、病毒和食物抗原的进人，所以益生菌能影响肠上皮屏障的许多功能。但是研究发现，某些屏障效应可能只限于特定种类的益生菌而不是所有的益生菌，因为这些效应的产生依赖于某一种特定益生菌的表面分子或其分泌物。也有研究发现，人体服用了在体外试验中具有降胆固醇功能的嗜酸乳杆菌和保加利亚乳杆菌制剂后，体内血清中总胆固醇和脂蛋白水平没有显著的变化，这说明将在体外具有降血脂功能的益生菌應用到人体内，它们未必会发挥相同的功能，此外，益生菌降血脂的功效也存在菌株差异性。所以益生菌的功效不能一概而论，它会因菌而异。

益生菌功效“因人而异”

人体肠道中生存着数以万亿计的微生物，其组成从3岁开始趋于稳定，之后微生物会随着年龄、生理、食物.药物和环境的变化发生相应的改变。在不同国家的人群之间肠道微生物存在很多差异，同一国家不同地区个体之间的微生物组成也存在一定的差异，甚至同一个体不同的生长过程，其微生物组成也是个不断变化形成的过程。以色列威茨曼科学研究所免疫学家埃利纳夫（Elinav）团队研究发现，有些人的内脏在吃冰淇淋后会活跃起来，而另一些人则要坚持吃米饭或蔬菜，还有些人相比于吃冰淇淋，他们在吃面包和米饭后会出现更加明显的血糖飙升。因此，每个人的肠道都有区别，而且不同个体的肠道对益生菌的耐受性也不同，标准的益生菌菌株在许多人的消化道中无法成功定植下来，“持留者”的胃肠道使得益生菌能够成功定植，而“抵抗者”的胃肠道则会将摄人的微生物群驱逐出去。肠道微生物菌群就像指纹一样，益生菌补充剂不可能对每个人都产生同样的效果。因此，益生菌不应该作为“一刀切”的补充剂，而应该根据个体的需求量身定制。

益生菌功效“因状而异”

肠道屏障是一种微妙的单细胞层，可以保护身体其他部位免受肠道中其他潜在有害细菌的侵害。来自科克雷尔工程学院的研究人员发现，益生菌是否有益取决于人体肠道屏障，当肠道屏障健康的时候，益生菌是有益的;但是当肠道屏障受到损害时，益生菌就会像任何其他通过受损肠屏障逃逸到人体内的细菌一样产生危害。2018年9月发表在世界顶级杂志《细胞》（Cell）上的研究也对公认的“特殊人群补充益生菌有益”的结论提出了质疑。该研究发现，志愿者在服用抗生素后补充益生菌时，虽然有益于新的益生菌的存活，但却妨碍了正常菌群的自我恢复。这项研究结果揭示益生菌对抗生素使用者可能存在潜在副作用，甚至可能长期干扰其肠道微生物组，而肠道微生物组的改变已被公认与肥胖、过敏和炎症性疾病有关。因此，不能盲目补充益生菌，需“因状而异”。

益生菌功效“因量而异”

目前研究表明，益生菌进人人体并发挥功效，首先需要满足3个条件：一是经受住人体强大的胃酸洗礼;二是能够在人体肠道内定植;三是在数量上占据优势。人体肠道含有以103个细菌，而普通的益生菌产品里面含有10～10”个细菌，即使吃下去的益生菌产品里面的所有细菌都能抵御胃酸，最终在肠道内存活并定植，它们还要在复杂的微生态环境中与近400种正常菌群会合，表现出栖生、互生、偏生、竞争或吞噬等复杂关系，因此益生菌的数量还是不能多到可以显著地改变人体内部的生态系统。打个简单的比喻，把健康人体内原有的菌群比作大海，吃下去的益生菌就像是给大海倒了一桶水，除了看到一圈水纹，不会有太大的变化。因此，益生菌的功效不可能“一蹴而就”，还需要更多的理论临床研究和实践指导。

人类使用益生菌的历史很长，但研究它的时间却还很短。目前，虽然各种益生菌已经被广泛应用于科学研究和工业生产中，但其对人体有益的其他更多功能仍有待发现。目前的科学结果还无法完全保障益生菌在所有情况下都是安全的，因此大量的人体临床实验数据是不可或缺的，此外，体外试验只是益生菌研究的第一步，随机、双盲、安慰剂对照试验才是确认益生菌补充剂效果和安全性的重要依据。

在人的一生中，人体微生物群随年龄、身体状况、服用药物、饮食习惯、生活方式等不断变化。因此，不同个体，甚至是同一个体在不同的年龄、不同的生活方式下服用同样的益生菌产品，结果可能都会有很大的差异。随着高通量测序、计算机科学、生物信息学在人体健康领域的应用，以及基因组学和大数据概念在肠道微生物研究中的应用，有关肠内微生物菌群、肠内微生态的科学探索和研究不断深人，高质量的科研成果将会不断累积，对益生菌种类和组合、剂量、时间和给药模式的变化所产生的不同结果（有益和无益）也将更加明晰，必将开发出可准确检测个体对某种益生菌是“抵抗者”还是“持留者”的技术，建立“微生物群档案”，进而根据每个个体的“档案”有针对性地选择最适当的益生菌菌株和组合，提供“量身定制”的个性化微生物补充剂的最优化方案，实现“未病预防，疾病治疗”的益生菌补充干预疗法。

越来越多的研究成果证实，肠道微生物终将改变营养和医学的未来。

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关键词：益生菌 肠道菌群 安全性 个性化定制