蛋白酪氨酸磷酸酶1B在肿瘤中的两面性作用研究进展

张广浩　姚维成　吴宁　王凤霞

[摘要] 癌症严重降低人类生活质量和寿命，对其发生发展过程中分子机制的研究已成为热点。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是一种典型的非跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶，近年来研究表明其在不同肿瘤中发挥不同作用，在一些肿瘤中PTP1B作为抑癌基因发挥肿瘤抑制作用，但在另一些肿瘤中PTP1B作为促癌基因存在。本文对PTP1B在肿瘤中的表达情况、调控肿瘤发生的分子机制进行综述。

[关键词] 肿瘤;蛋白质酪氨酸磷酸酶类，非受体;致癌物;信号传导

[中图分类号] R730.2  [文献标志码] A  [文章编号]  2096-5532（2019）04-0501-04

细胞稳态的失衡是肿瘤发生发展的重要原因，在蛋白酪氨酸激酶（PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）的平衡作用下，适当控制蛋白酪氨酸的磷酸化对调控细胞稳态至关重要。PTPs不仅可以对抗受体酪氨酸激酶（RTK），而且在许多生理过程的调节中起着主导作用。近年来研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）参与人类疾病（如糖尿病、肥胖和癌症）多种信号通路，其在肿瘤细胞增殖、凋亡和肿瘤转化中的作用越来越受人瞩目。本文就PTP1B及其与不同肿瘤关系的研究进展进行综述。

1 PTP1B的发现、结构及功能

PTP1B是PTP的家族成员之一，是一种非受体磷酸酶。在人体中，PTP1B由非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶1（PTPN1）基因编码，由10个外显子组成，定位于人类20号染色体q13.1位点[1]。PTP1B蛋白首次从人类胎盘蛋白提取物中分离出来，分子量为50 000，由435个氨基酸组成，在许多组织中都有表达。PTP1B蛋白的N-末端为催化结构域，由两个富含脯氨酸的基序和C-末端疏水区组成，N-末端催化结构域在活性位点内含有關键的半胱氨酸氨基酸，其参与去除PTP1B底物上的磷酸酪氨酸残基。富含脯氨酸的基序由含有SH3结构域的蛋白质结合C末端疏水结构域将蛋白质锚定在内质网（ER）的细胞质面上。近年来，相关研究表明PTP1B参与多种细胞过程，如葡萄糖的摄取、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞间黏附、细胞外基质附着和侵袭[2]。其中，PTP1B在胰岛素信号转导过程中的重要作用已被熟知，已逐渐成为糖尿病和肥胖症的新型治疗靶点。最近越来越多的研究表明，PTP1B可能与多种肿瘤有关，在肿瘤细胞的生长、转移和代谢中发挥重要调控作用。

1.1 PTP1B调节细胞的黏附和迁移过程

PTP1B在细胞黏附和运动中的调节作用是复杂的，并且取决于细胞类型和环境。 PTP1B可促进成纤维细胞、神经元、血小板和多种肿瘤细胞系的细胞黏附和运动[3];而在主动脉平滑肌细胞、卵巢癌细胞和小鼠多形性胶质母细胞瘤中起抑制作用。其促进细胞迁移的作用常常与整合素依赖性信号传导的刺激有关[4]。其主要机制如下：①钙黏蛋白2（CDH2）和钙黏蛋白4（CDH4）通过下游PTP1B以及α-连环蛋白和β-连环蛋白作用促进细胞迁移，调节细胞骨架的构建和黏附稳定性[5];②通过促进原癌基因肉瘤基因（Src）的激活，从而促进Rac1蛋白的活化和抑制RhoA的信号传导途径，增强细胞的定向迁移能力[6];③PTP1B还可以通过抑制胰岛素样生长因子Ⅰ型酪氨酸激酶的活化抑制肿瘤细胞的迁移[7]。综上所述，PTP1B一方面在特定的细胞环境中参与细胞骨架稳定性的形成，增强细胞黏附作用;另一方面又能够通过调节Src促进细胞迁移。 PTP1B在肿瘤细胞迁移过程中的作用仍有待确定。

1.2 PTP1B对细胞增殖的影响

有研究显示，PTP1B 可一定程度上促进子宫内膜癌细胞增殖， 抑制其凋亡，其机制有待进一步阐明[8]。同时，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，抑制PTP1B的表达后NSCLC细胞系的增殖率显著降低，PTP1B过表达使NSCLC细胞增殖显著增加。其可能机制为：PTP1B过表达可以降低Src Try529位点的磷酸化水平，后者激活NSCLC细胞中的Src下游信号通路促进细胞增殖[9]。同样，在乳癌和结肠癌中，PTP1B也有相同的作用和机制[10-11]。

1.3 对免疫细胞的影响

PTP1B作为多种信号转导途径的调控基因，XU等[12]研究显示，抑制PTP1B在巨噬细胞的促炎过程表现出负性调控作用，可抑制各种炎症过程，包括致病性大肠杆菌感染、黏着斑黏附连接、白细胞跨内皮迁移、T细胞和B细胞受体信号通路的激活等。PENAFUERTE 等[13] 的研究结果显示， PTP1B可通过调节非受体型酪氨酸蛋白激酶/信号传导及转录激活因子（JAK/STAT）和Src的信号传导，从而影响骨髓树突状细胞（DC）的成熟和活化状态;下调PTP1B可诱导高度免疫原性的DC，表明可通过药理学手段抑制PTP1B从而加快DC的成熟和活化。BESNIER等[14]的研究显示，髓样特异性PTP1B缺失的小鼠可在多糖或高脂肪喂养诱导的急性和慢性炎症中获益，这种现象与IL-10的全身浓度增加和相关的STAT3磷酸化升高有关。这些研究结果表明，无论是在感染还是自身免疫疾病方面，PTP1B都是干预调节免疫反应的潜在靶点。

1.4 参与胚胎发育

PTP1B表达在胚胎干细胞（ES）分化后表达增加，敲低PTP1B的表达可降低小鼠ES向功能性心肌细胞的分化，并且增加了ES的凋亡，而对ES的增殖和多能性没有显著影响[15]。提示PTP1B是ES分化为心肌细胞所必需的。

1.5 PTP1B对血管生成和伤口愈合的影响

PTP1B是血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管生成负性调节物，VEGF是血管生成的主要启动子之一，钙蛋白酶在介导VEGF诱导的PI3K/AMPK/Akt活化中具有重要作用，敲低PTP1B使钙蛋白酶激活增加，从而增强了VEGF诱导的Akt磷酸化和血管生成[16]。还有研究显示，糖尿病小鼠主动脉内皮细胞中PTP1B表达增加导致糖尿病伤口愈合缓慢[17];PTP1B敲除小鼠心肌梗死后心脏血管的新生增加[14]。表明PTP1B可能在糖尿病和心肌缺血环境中起到抑制血管内皮生长的作用。

2 PTP1B在肿瘤发生发展中的作用

近期研究显示， PTP1B在肿瘤生长、转移和代谢中也发挥重要作用。PTP1B异常多见于乳癌、结肠癌、前列腺癌、肾细胞癌、肝癌、胃癌、急性髓性白血病等恶性肿瘤组织中。但是，PTP1B在肿瘤中的作用目前还不完全清楚。越来越多的证据表明，PTP1B在肿瘤组织中具有促癌和抑癌的双面作用（图1）[18]，并且具有明显的组织特异性。

2.1 PTP1B作为促癌因子在肿瘤中的作用

2.1.1 乳癌 LIAO等[19]用蛋白质印迹法检测了67例人乳癌组织中PTP1B的表达，结果显示，PTP1B阳性率随着乳癌恶性程度的增加而增加，随着肿瘤分期从T1到T4的进展，PTP1B的阳性率从50%提高到100%;随着淋巴结分期从N0进展到N3，PTP1B的阳性率也从52%增加到100%。此外，PTP1B在所有远处转移的乳癌病人中高表达，较高的PTP1B水平与雌激素受体（ER）阴性、孕酮受体（PR）阴性和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳癌呈正相关，抑制PTP1B基因表达可抑制乳癌细胞的增殖和迁移。另有研究显示，体内PTP1B活性的下降延迟了乳癌形成的发生并减少了肺转移[20];HILMARSDOTTIR等[21]的研究显示，抑制PTP1B的表达可以破坏细胞-细胞黏附并诱导乳腺上皮细胞失巢凋亡，并且提供了激活原癌基因Src基因的证据。人乳癌Src活性较正常乳腺组织增加4～30倍[22]。表明抑制PTP1B对乳癌的靶向治疗具有重要意义。

2.1.2 胃癌 WANG等[23]的研究显示，敲低胃癌细胞系中的PTP1B可以抑制细胞增殖和集落形成以及诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。此外，鉴于基质金属蛋白酶（MMPs）在肿瘤转移中具有促进作用[24]，敲低PTP1B的表达能显著抑制MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達，从而抑制了肿瘤细胞的远处转移[23]。SUN 等[25] 研究显示，在胃癌细胞中靶向抑制PTP1B能显著抑制癌细胞迁移并能促进细胞凋亡。提示PTP1B在胃癌发生和转移中具有促进作用。

2.1.3 肝癌 ZHENG等[26]研究显示，169例肝细胞癌病人的癌组织中有111例（65.7%）PTP1B低表达或者阴性表达，而在正常肝组织中PTP1B高表达;低表达PTP1B者的肿瘤侵袭性显著增强，同时总生存时间也较PTP1B高表达者缩短。表明低PTP1B表达可作为评估肝癌病人复发和预后的预测因素。然而，在非乙醇性脂肪性肝病中，PTP1B是脂肪肝形成的促进剂。非乙醇性脂肪性肝炎病人肝脏活组织检查显示PTP1B的表达显著上调[27]。AGOUNI等[28]研究认为，PTP1B表达下调可以减少肝的脂肪变性，并改善高脂饮食条件下的肝脏再生。提示PTP1B是促进非乙醇性脂肪性肝病进展的关键因素。但相关研究显示非乙醇性脂肪性肝病经常发展为肝细胞癌[29]，该结果与ZHENG等[26]的研究结果相反。迄今为止，PTP1B在肝脏病理学中的作用尚不完全清楚。因此，PTP1B及其底物在肝脏疾病中的作用仍有待研究。

2.1.4 前列腺癌 雄激素受体（AR）信号通路在前列腺癌的发病机制中起关键作用。LESSARD等[30]研究显示，PTP1B可在表达AR的前列腺癌细胞中被雄激素诱导激活，是AR的直接标靶;PTP1B和AR基因在转移性前列腺肿瘤中共同扩增。在癌组织恶性行为方面，PTP1B下调可显著延迟前列腺癌的生长和雄激素诱导的细胞迁移和浸润，表明PTP1B在前列腺癌中发挥肿瘤促进作用。而在高脂喂养的PTEN基因缺陷型小鼠中，敲除PTP1B将导致通过PI3K-AKT信号传导的高侵袭性前列腺癌[31]。以上研究表明，为了探讨PTP1B在前列腺癌中的功能，必须明确其生理底物及其调节的相关信号传导途径。

2.1.5 结肠癌 ZHU等[11]研究显示，人结肠癌细胞系中PTP1B活性水平上调，可通过Src的Y530处的去磷酸化作为结肠癌细胞中Src活化的重要激活剂，最终导致下游的p-FAK、p-STAT3、p-ERK等蛋白表达水平升高，促进肿瘤的生长和侵袭。而之前研究显示，晚期结肠癌细胞Src活化是由于Src的突变[32]，而PTP1B使Src Y530位点去磷酸化是Src活化的另一种机制，从而导致了结肠癌恶性进展。

2.1.6 神经胶质瘤 神经胶质瘤为人类最难治疗的恶性肿瘤的一种。虽然目前胶质瘤的治疗已经取得了明显的进步，但是高度恶性的肿瘤，如多形性胶质母细胞瘤病人平均生存期的改善甚微。PTP1B在神经胶质瘤中的表达特性及作用还未见系统研究，仅有研究指出PPARgamma激动剂Trog-litazone促进神经胶质瘤细胞内Caspase酶活性使细胞凋亡增加，认为这个过程是通过增加细胞内PTP1B酶活性进而减少STAT3 pY705磷酸化水平导致细胞内抗凋亡蛋白FLIP和Bcl-2表达降低实现的[33]。此过程中PTP1B酶起到了促进凋亡的作用。

2.2 PTP1B作为抑癌因子在肿瘤中的作用

2.2.1 恶性淋巴瘤 DUBE等[34]研究显示，p53敲除的小鼠能自发形成淋巴瘤，而PTP1B的表达将延缓肿瘤的形成;p53和PTP1B双基因敲除小鼠淋巴瘤形成速度较仅敲除p53组更快，表明PTP1B通过促进B细胞分化间接延迟p53缺陷小鼠的淋巴细胞生成。GUNAWARDANA等[35]在B细胞恶性肿瘤特别是霍奇金淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤中发现了PTP1B基因失活突变，提示PTP1B突变与磷酸酶活性降低和JAK、STAT家族成员磷酸化增加有关，其中包括STAT3、STAT5、STAT6、JAK1和JAK2。这些结果说明PTP1B是恶性淋巴瘤的抑制基因。

2.2.2 急性白血病 LE SOMMER等[36]研究显示，小鼠骨髓细胞中PTP1B完全缺失可通过多种机制导致白血病的发展。PTP1B缺失的骨髓细胞在正常稳态条件下表现出STAT3的过度磷酸化，进而通过B细胞淋巴瘤蛋白家族的下游信号蛋白发挥促进肿瘤细胞存活和增殖的作用。TOTHOVA等研究显示，骨髓中PTP1B缺失可明显降低白血病病人的生存率。以上研究证明了骨髓中的PTP1B具有明显的抑癌作用，PTP1B是急性白血病发病的关键基因。

综上所述，PTP1B在实体瘤中似乎起到了促进肿瘤细胞增殖、迁移及进展的作用;在非实体瘤中，PTP1B可作为抑癌基因抑制癌细胞的发生和生长。PTP1B不仅在糖代谢中起到重要调控作用，其在肿瘤中的作用也越来越受到重视。但其确切作用尚不明确。探讨PTP1B在不同肿瘤中的作用，对肿瘤病人基因水平上的鉴别诊断与治疗提供新的思路，具有极其重要的临床意义。

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（本文編辑 黄建乡）