山楂抗心血管系统疾病的研究进展

吴瞻邑 由璐 刘素稳 常学东

摘 要：综述了山楂对治疗心血管系统疾病和保护心血管健康的研究进展。

关键词：山楂;心血管系统疾病;药理作用

本文综述了山楂对常见心血管系统疾病的作用和保护心血管健康的作用[1-10]，为相关研究提供科学依据。

1 心率失常

心房颤动（AF）是普遍的心律失常，发病率持续上升与AF相关的常见并发症是中风、血栓栓塞和心肌病。AF影响生活质量，也会引起抑郁和焦虑[11-12]。目前的治疗策略包括速率控制和节律控制以及口服抗凝治疗以减轻中风风险。抗心律失常药物或导管消融可以在AF中实现节律控制。房颤的复发和药物的不良影响是房颤治疗的主要限制。山楂的花、叶和浆果的提取物长期用于治疗心血管疾病（CVD）。该植物的提取物含有对心血管系统发挥各种作用的药理活性类黄酮和原花青素。它们通过抑制延迟和内向整流钾电流来延长动作电位持续时间，从而引起负变时效应。另外，还被认为具有抑制β-肾上腺素能的作用。它还具有通过抑制Na-K ATP酶活性和磷酸二酯酶产生的正离子作用。山楂的水醇提取物大部分被用作心力衰竭治疗的补充疗法。该化合物最常研究的制剂是WS 1442和LI 132。使用这种化合物导致运动能力的改善，并降低心力衰竭患者的死亡率。虽然它具有ⅲ类抗心律失常性质，但其在房性心律失常治疗中的应用尚未得到系统评估。此外，它抑制凝血恶烷A2的生物合成，从而增加抗血小板药物的抗血栓形成作用并增加出血风险。通过其对P-糖蛋白功能的影响，存在与洋地黄相互作用的一些担忧。但是，在一项大型回顾性研究中没有发现它与其他任何药物发生重大相互作用的证据。尽管它有潜在的好处，但是缺乏临床研究来评估其在AF中的使用，因此当下还不能用于AF的治疗。由于其具有抑制凝血恶烷A2的潜力，如果伴随使用抗血小板药和抗凝血剂，则应注意使用该制剂[13]。

2 脂质调节和抗动脉粥样硬化作用

据报道，即使降低1%的血清胆固醇水平也可能会使冠心病的风险降低3%。因此，降低血清胆固醇水平是预防CVD的有效手段之一。此外，山楂也是一种著名的中药，通常用于改善消化。另外，在过去几十年中，山楂因其在治疗CVD中的活性而受到更多的关注，包括降低血浆胆固醇和三酰基甘油浓度、改善心脏功能、扩张血管和治疗心律失常[14]。一项研究调查山楂果实化合物（HFC，包括山楂和猕猴桃提取物）在apoE -/- 动脉粥样硬化小鼠中的降血脂作用具有很好的效果。

研究表明，HFC降低了甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）/血清总胆固醇（TC）的比例。此外，LDL-C的降低比在辛伐他汀[6mg/（kg·d）]更明显，表明可以考虑用于治疗高脂血症和预防动脉粥样硬化。类似地，山楂果胶五寡糖（HPPS）抑制体重增加，降低血清TG水平，增加粪便脂质排泄，上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-a）的基因和蛋白质表达，增强肝脂肪酸氧化-酰基辅酶A氧化酶、肉碱棕榈酰转移酶I、3-酮酰基辅酶A硫解酶和2，4-二烯酰辅酶A还原酶的相关酶活性分别在高脂血症小鼠的肝脏中分别增加了53.8%、74.2%、47.1%、24.2%[15]。

研究表明，山楂降低动脉粥样硬化病变、TC和TG的水平，降低肝脂肪酸合成酶（FAS）和固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）mRNA的水平为42%和23%，增加总抗氧化能量（T-AOC）、SOD和GSH-Px活性，以及增强了食用山楂果实的小鼠肝脏中抗氧化酶SOD1、SOD2，谷胱甘肽过氧化物酶-3（Gpx3）的mRNA表达水平[16]。另一项研究表明，山楂水提物通过改善脂质代谢，影响了炎症细胞因子反应和保护内皮，抑制食用高脂食物喂养大鼠的动脉粥样硬化进展。结果表明，山楂水提物可以较好地抑制动脉病变。还发现提取物的主要成分为绿原酸、原花青素B2、（-）-表儿茶素、芦丁和异槲皮素[17]。同时，动脉粥样硬化是冠心病的危险因素。关于动脉粥样硬化的发病机理有很多理论，其中之一是异常的胆固醇水平[18]。70%乙醇提取的黄酮可明显降低高脂肪/胆固醇兔和大鼠模型中TC、TG和LDL-C的血清水平，表明其用于治疗动脉粥样硬化[19]。

研究表明，山楂的主要抗高脂血症成分是金丝桃苷和熊果酸。分别在75%卵黄和Triton-WR 1339 400mg/kg的小鼠中建立了兩种高脂血症动物模型。给予动物以两种剂量从山楂中提取的金丝桃苷或熊果酸。测量血清中总胆固醇（TCH）、TG、高密度脂蛋白（HDL）和超氧化物歧化酶（SOD）活性。与对照组相比，所有给药组的TCH水平均显著降低，而HDL和SOD活性升高;总胆固醇/高密度脂蛋白（TC/HDL）的比例也降低。这种作用可以减轻高脂血症中氧自由基（OFR）诱导的血管内皮的损伤，从而预防动脉粥样硬化[20-21]。总体来说，黄酮类化合物具有显著的抗高脂血症作用，增强高脂血症模型大鼠的血管功能，其机制可能与血清中一氧化氮（NO）水平升高和内皮素（ET）合成减少有关[22-23]。

3 抗慢性心力衰竭

中医认为，心力衰竭的根本问题是长久的心气虚弱，导致心脏变得太弱，无法移动血液和运输液体，导致血液“淤滞”和过多的液体滞留[24]。慢性心力衰竭是严重的进行性的心血管病变。山楂的提取物被用作辅助治疗。基于其正性肌力、抗心律失常、血管扩张和心脏保护作用[25-26]的研究，山楂的疗效在各种临床试验中得到证实[27]。在许多临床试验中，确定了山楂提取物对于定义为NYHA功能II类的慢性心力衰竭患者的治疗有效，没有观察到严重的副作用。慢性心力衰竭的各种症状之一是外周水肿。这种症状不仅是由于心脏预压增加而导致的改变静水压力，而且也是由于内皮屏障功能障碍的炎症相关的发生引起的。

在另一项临床试验中，山楂提取物WS 1442是将具有标准化为18.75%低聚原花青素（OPC）的花的山楂叶（干提取率=4～6.6∶1，提取溶剂：乙醇45%）的提取物可有效治疗慢性稳定纽约心脏协会III级心力衰竭患者。WS 1442治疗效果最重要的成分是OPC。山楂能够调节和改善心血管系统的作用，因为它增强了心肌收缩力和扩张冠状动脉，减轻了心律、心肌耗氧量和外周阻力。冠状动脉扩张的机制与β-肾上腺素能受体有关。由于其在药理学实验中的良好测试结果，山楂的类黄酮可能是用于慢性心力衰竭的新的替代植物药物[28]。

4 抗高血压作用

高血压是缺血性心脏病、肾脏疾病和脑血管意外的主要危险因素[29]。虽然遗传和环境因素有利于这种复杂的疾病，但过量的活性氧已经成为中枢共同的途径，不同的影响可能就会引起和加剧高血压。高血压的治疗对于医疗保健专业人员来说是一项具有挑战性的工作[30]，山楂是具有一定希望的药用植物之一[31]。高血压主要使用各种合成药物治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、钙通道阻滞剂和β-肾上腺素能受体拮抗剂。然而，高血压患者对使用草药控制血压的兴趣一直很高涨[32]。山楂已被证明可以降低大鼠L-NAME诱发的高血压[33]、正常血压大鼠[34]、放松的血压预收缩大鼠主动脉[35-36]、肠系膜动脉[37-39]、猪冠状动脉[26]和人乳腺内动脉环[38，40]的血压。有研究表明，通过增加血管平滑肌中的细胞内钙，降低NO和前列环素的生物利用度，并且增加中枢交感神经流出，氧化应激有助于高血压的病理生理[29]。本研究表明，提取物增加了内皮衍生的NO，如通过增加内皮依赖性乙酰胆碱的松弛所表明的。因此，提取物的降压作用可能部分归因于氧化应激的降低，这可能导致NO的生物利用度增加。山楂物种的血压降低或血管舒张作用归因于NO释放增加，氧化应激和促炎细胞因子减少。另一个研究表明，山楂的提取物可以在小鼠、兔和猫中缓慢降低血压，其机制与扩张的外周血管有关，活性成分是黄烷醇二聚体或多聚体。关于复合高血压和高脂血症大鼠，以1.5、2.25g/（kg·d）的剂量提取的山楂提取物可以维持大鼠的血压[41]。

5 抗心肌缺血和再灌注损伤作用

缺血性中风是全球死亡和残疾的主要原因，特别是发展中国家[42]，目前，最有效的治疗策略是立即恢复脑血流量。然而，当血液供应恢复时，再灌注可能会损伤大脑，导致临床结果不良和一系列病理生理事件，如炎症、细胞凋亡、氧化应激、谷氨酸兴奋毒素、钙超载和线粒体功能障碍[43-46]。虽然溶栓剂用于治疗临床上的缺血性中风，但其狭窄的治疗窗口和其他安全问题限制了其应用。因此，探索预防和治疗缺血性中风至关重要。从山楂叶中分离出的总黄酮能够降低心律失常的程度，并减少由于局部缺血和缺氧引起的心脏细胞损伤后乳酸脱氢酶的突发大小。此外，总黄酮能够增强内源性氧气清除系统，减少脂质过氧化，显示它对减轻心肌缺血有影响[47]。

6 保护心血管健康

山楂提取物已被用于心血管健康的营养补救剂，主要是由于其表现出抗炎、抗氧化、变力和冠状血管扩张剂的作用[48]。因此，这些提取物可以改善内皮功能障碍和动脉粥样硬化相关疾病[49]。心血管保护作用归因于山楂黄酮类化合物，提取物实际上富含低聚原花青素，在干叶提取物中的含量达到17.3%～20.1%[50-51]。此外，山楂提取物WS 1442已经显示通过抑制肌质/内质网Ca 2+ ATP酶（SERCA）和激活1，4，5-三磷酸（IP3）途径来增加内皮钙水平，防止凝血酶诱导的血管屏障功能障碍和随后的水肿形成[52]。许多临床试验已经证明，山楂提取物可以是治疗NYHA功能Ⅱ类充血性心脏衰竭的有用工具。它也似乎能够改善脂质代谢[53]。山楂提取物的推荐日剂量为160～900mg（相当于30～169mg表儿茶素或3.5～19.8mg类黄酮），必须服用两剂或三剂以达到治疗效果。在一项随机临床试验的科克伦荟萃分析中得出，与安慰剂相比，山楂治疗对最大工作量[WMD（Watt）5.35，95%CI 0.71～10.00，P<0.02，n=380]的生理结果，运动耐量[WMD（Watt x min）122.76，95%CI 32.74～212.78，n=98]和压力心率产物，心脏氧消耗指数[WMD（mmHg/min）-19.22，95%CI-30.46～7.98，n=264]更有益。此外，气短和疲劳也得到改善（WMD-5.47，95%CI-8.68～2.26，n=239）[54]。

这些结果通过对随机临床试验的进一步荟萃分析进行了证实，该评估用了量化的山楂提取物或安慰劑治疗的600多位患者的数据，活性组的受试者显示生理结果参数的改善，特别是在最大工作量（MWL），左心室射血分数（LVEF）和压力心率产品增（PHRPI）在50W万能运动。此外，LVEF的结果与基线无关，而MWL和PHRPI显示与基线严重程度相关。心脏衰竭患者的典型症状如减少运动耐力、劳累性呼吸困难、虚弱、疲劳和心悸，随着积极治疗和基线症状更严重的受试者，其改善情况更多[55]。副作用报告轻度、短暂、不常见，它们包括轻度皮疹、头痛、出汗、头晕和胃肠道症状。

7 结论

长期以来，山楂一直用于治疗CVD、消化不良、感染和癌症。黄酮被认为是其主要的生物活性成分，但没有关于山楂的毒性和安全性的足够的系统数据，因此，应更多地研究山楂的毒性和药代动力学。虽然许多实验结果验证了，当山楂单独使用时，可以显示出显著的药理作用，但重要的是根据疾病病理生理学的现代概念调查与其他草药结合的针茅的药理作用和分子机制。此外，药物靶向指导和生物活性指导的化学成分的分离和纯化以及随后的药理作用评估将促进山楂生物活性成分的发展。详细调查药理学、作用分子机制和系统生物学将有助于确定哪些成分有助于其药理作用及开发利用。◇

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Research Advancements on Effects of Hawthorn Against Cardiovascular System Diseases

WU Zhan-yi，YOU Lu，LIU Su-wen，CHANG Xue-dong

（Department of Food Engineering，Hebei Normal University of Science and Technology，Qinhuangdao 066604，China）

Abstract：Research advancements of effects of hawthorn on the treatment and the prevention of cardiovascular disease care were reviewed.

Keywords：hawthorn;cardiovascular system disease;pharmacological effect

（責任编辑 李婷婷）