复方苦参注射液结合FOLFOX4方案治疗结直肠癌的相关指标变化分析

2019-09-10张彬莫伟明阮勇

世界中医药 2019年6期

张彬莫伟明阮勇

摘要目的：分析复方苦参注射液结合FOLFOX4方案对结直肠癌相关指标的变化。方法：选取2017年1月至2017年12月黄石市第二医院收治的结直肠癌且确诊为晚期的患者119例作为研究对象进行回顾性分析。以不同的治疗方式分为观察组（n=58）和对照组（n=61），观察组患者术后采取复方苦参注射液结合FOLFOX4方案辅助治疗;对照组患者术后采取FOLFOX4方案辅助治疗。分析2组相关指标的变化。2组均治疗4个疗程。结果：1）4个疗程后，观察组IgA（1.74±0.35）mg/mL、IgG（10.19±1.53）mg/mL、IgM（1.94±0.47）mg/mL，对照组IgA（1.26±0.22）mg/mL、IgG（8.07±0.65）mg/mL、IgM（1.43±0.30）mg/mL。2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。2）观察组治疗后CD3+（52.54±6.81）%、CD4+（32.36±5.35）%、CD8+（30.88±3.16）%、CD4+/CD8+（1.19±0.37）、NK（12.85±3.84）%;对照组治疗后CD3+（62.14±5.21）%、CD4+（45.28±4.45）%、CD8+（22.12±2.79）%、CD4+/CD8+（1.67±0.48）、NK（18.65±3.49）%。治疗后2组间各指标比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。3）4个疗程后观察组MOT（402.36±58.35）ng/L、SS（215.19±40.77）pg/L、NO（58.94±5.27）μmol/L;对照组MOT（649.28±71.45）ng/L、SS（179.67±37.28）pg/L与NO（45.81±6.02）μmol/L。2组治疗后各指标比较，差异有统计学意义（P<0.05）。4）中医证候积分：观察组经过治疗总分从（12.12±0.43）降至（3.54±0.38），对照组经过治疗总分从（12.07±0.40）降至（6.18±0.39）。2组治疗后中医证候积分比较，差异有统计学意义（P<0.05）。5）癌症治疗效果：观察组總有效率93.10%，明显高于对照组的78.69%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：复方苦参注射液结合FOLFOX4方案治疗结直肠癌效果显著，适用于生存期较短的晚期结直肠癌患者。

关键词复方苦森注射液;FOLFOX4方案;结直肠癌;晚期;免疫系统;NK;胃肠激素;中西结合

Abstract Objective：To study the changes of related indexes of compound Sophora flavescens injection combined with FOLFOX4 regimen for the treatment of colorectal cancer.Methods：From January 2017 to December 2017，119 patients with advanced colorectal cancer admitted to the Second Hospital of Huangshi were selected and analyzed retrospectively.According to different treatment methods，the patients were randomly divided into an observation group and a control group.58 patients in the observation group were treated with compound Sophora flavescens injection combined with FOLFOX4 regimen after operation，while 61 patients in the control group were treated with FOLFOX4 regimen.The significance of the change of relative indexes between groups was analyzed.Results：1）Immunoglobulin detection：after 4 courses of treatment，in the observation group，IgA（1.74±0.35）mg/mL，IgG（10.19±1.53）mg/mL，IgM（1.94±0.47）mg/mL; in the control group，IgA（1.26±0.22）mg/mL，IgG（8.07±0.65）mg/mL，IgM（1.43±0.30）mg/mL.2）Detection of T lymphocytes and NK cells：after treatment in the observation group，CD3+（52.54±6.81）%，CD4+（32.36±5.35）%，CD8+（30.88±3.16）%，CD4+/CD8+（1.19±0.37）and NK（12.85±3.84）%; In the control group，CD3+（62.14±5.21）%，CD4+（45.28±4.45）%，CD8+（22.12±2.79）%，CD4+/CD8+（1.67±0.48）and NK（18.65±3.49）%.3）Gastroenterohormone related indexes：in the observation group after 4 courses of treatment，MOT（402.36±58.35）ng/L，SS（215.19±40.77）pg/L and NO（58.94±5.27）umol/L; In the control group，MOT（649.28±71.45）ng/L，SS（179.67±37.28）pg/L and NO（45.81±6.02）umol/L.4）Syndromes of TCM：in the observation group，the total score were improved from（12.12±0.43）to（3.54±0.38）; in the control group，the total score were improved from（12.07±0.40）to（6.18±0.39）.5）The treatment effect：in 58 patients of the observation group，4 cases were PD（6.9%），in 61 patients of the control group，13 cases were PD（21.31%）.Conclusion：The compound Sophora flavescens injection combined with FOLFOX4 regimen is effective in the treatment of colorectal cancer.It is suitable for patients with advanced colorectal cancer with shorter survival period.

Key Words Compound Sophora flavescens injection; FOLFOX4 regimen; Colorectal cancer; Advanced stage; Immune system; NK; Gastrointestinal hormone; Combination of Chinese and western medicine

中图分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.027

结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，具体取决于其起始位置[1]。结直肠癌通常归于大肠癌，因者存在诸多共同特征[2]。其主要病理与生长到结肠或直肠壁中的癌症性息肉有关。大肠壁由许多层组成，癌症因子始于最内层的黏膜，向外其他层生长。当癌细胞进入壁中时，他们会长成血管或淋巴管（带走废物和液体的微小通道）[3]。从那里，癌细胞可以继续转移至附近的淋巴结或者身体的其他部位。结直肠癌的扩散程度主要取决于息肉在壁上生长的程度以及其是否扩散到结肠或直肠外[4]。FOLFOX4方案是目前对晚期结直肠癌患者切除术后最有效的化疗手段。我院针对复方苦参注射液结合FOLFOX4方案抽取了晚期结直肠癌患者119例进行回顾性临床研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2017年12月我院收治的结直肠癌且确诊为晚期患者119例作为研究对象，进行回顾性分析。以不同的治疗方式分为观察组和对照组。2组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 診断标准 1）实验室相关指标检查，患者有缺铁性贫血症状。2）结肠镜检查患者肠道息肉为癌性。3）活体组织检查患者的肿瘤性质为恶性，程度严重，存活时间短[5]。

1.3 纳入标准 1）符合上述病例诊断标准的结直肠癌且晚期患者。2）患者除结直肠癌外没有其他影响身体健康的重大疾病。3）经所有患者及其家属批准并签署相关书面合同。4）患者没有相关的家族遗传病史[6]。

1.4 排除标准 1）早期结直肠癌患者。2）对临床药物有过敏反应。3）免疫系统障碍患者。4）本次研究前半个月内，接受影响本次临床结果的相关药物或者物理治疗[7]。

1.5 脱落与剔除标准 1）不能配合者。2）出现过敏反应者。3）中途退出者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组患者行规定范围即包括肿瘤边缘0.1 m的切除手术，清扫淋巴结区域。术后每2周给予患者100 mg的奥沙利铂（南京制药厂有限公司，国药准字H20000686）+400 mg亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022390）+500 mL氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593）加入500 mL葡萄糖液中静脉点注，在24～48 h完成。每次为1个疗程，共计4个疗程。

1.6.2 观察组患者接受肿瘤切除手术和FOLFOX4方案，用药及方法同对照组，在此基础上加入复方苦参注射液（山西振东制药股份有限公司，国药准字Z14021231），2次/d，12 mL/次，静脉注射，疗程与对照组同步。

1.7 观察指标

1.7.1 免疫球蛋白采集患者从治疗前至治疗结束共4个时间点的空腹静脉血样，使用免疫球蛋白IgA、IgM、IgG试剂盒（奥地利DIALAB公司），AU5400全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）检测IgA、IgG、IgM含量。

1.7.2 T淋巴细胞和NK细胞同样使用患者的血清样本，使用临床流式细胞仪（美国Becton Dickinson公司FACSCalibur型）检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK细胞值。

1.7.3 肠胃激素相关指标采取放射免疫法（GC-2010γ放射免疫计数器，科大创新股份有限公司生产）检测患者从治疗前至治疗结束共4个时间点的MOT、SS与NO含量。

1.7.4 中医证候积分中医证候将结直肠癌归结为消瘦萎黄，苔白根腻，纳谷不馨，脉软无力。将以上症状以0～4分进行量化，分数越高，代表症状越严重[8]。

1.8 疗效判定标准根据RECIST标准评价疗效，完全缓解（CR）：100%康复;部分缓解（PR）：30%～99%康复;疾病稳定（SD）：康复低于30%，且比治疗前增长20%以下;疾病进展（PD）：比治疗前增加20%以上。

1.9 统计学方法采用最新版CHISS统计软件进行数据分析。方差分析用于重复测量1、2及4个疗程后的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后免疫球蛋白水平比较与治疗前比较，2组治疗1个疗程后免疫球蛋白水平均变化明显;4个疗程后2组免疫球蛋白均有所增加，与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。4个疗程后2组间比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者治疗前后T淋巴细胞和NK细胞水平比较对照组治疗后T淋巴细胞和NK细胞变化明显;观察组CD3+、CD4+和NK细胞明显下降，CD8+上升趋势明显，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组间各指标比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后肠胃激素相关指标比较 2组患者治疗后MOT含量明显下降，SS与NO含量明显增长，与治疗前比较差异均有统计学意义（均P<0.05）;2组间治疗后比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者治疗前后中医证候积分比较观察组治疗后中医证候积分明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后2组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者癌症治疗效果比较治疗后，观察组总有效率93.10%，明显高于对照组的78.69%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

结直肠癌是全球主要的癌症类型之一，最近由美国科学院批准的综合报告得出，免疫球蛋白直接参与了包括结直肠癌在内多种重要疾病的病理生理学[9]。中医古籍对肠癌相关疾病记载很多，最早源于《黄帝内经》《诸病源候论》，其中“癥瘕”“肠澼”“伏梁”“锁肛痔”等中医病名所描述的症状、体征与结直肠癌极为相似[10]。《灵枢》中曾对其病因病机做出解释，如原文中说道：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉内生”。可见在当时中医学对结直肠癌便已经有了较为深刻的了解，内因正气虚损，外因邪毒入侵，内忧外患互相影响互相助力，以至于患者正气既虚，无力抗邪，致邪气留恋，气、瘀、毒留滞大肠，壅蓄不散，大肠传导失司，日久则积生于内，发为结直肠癌[11-12]。中医理论定义回肠上接阑门，下接广肠，广肠下端为魄门，魄门即肛门。其经脉络肺，经由脾负责调控统领。它的生理功能是接受小肠下注的浊物，主津液的进一步吸收，司糟粕传送，并将之排出体外。

现代医学中，免疫球蛋白本身作用于人体的免疫系统，个体间变异可能在多个水平上影响免疫功能，并且个体免疫库的差异以及加工和呈递抗原的能力是癌症免疫监视的重要因素[13]。与免疫系统相关除免疫球蛋白外还有T细胞亚群，当CD4+与CD8+的比值出现异常时，就会失去对癌细胞的抑制和攻击能力，也可以称之为肿瘤抗原。病理学中，结直肠癌的发生和发展除免疫机制外，与胃肠激素水平也有密切关系。大多数结直肠癌会自行生产胃肠激素，肿瘤细胞还表达介导增殖作用的胃肠激素受体，这都会在肿瘤发展中起到明显作用[14-15]。这种局部产生的胃肠激素引起患者胃肠激素相关指标的小幅增加。因此，我们以直肠癌患者的免疫球蛋白、NK细胞、T细胞亚群与胃肠激素MOT、SS、NO含量变化为临床研究复方苦参注射液结合FOLFOX4方案治疗效果的重要参考依据。结直肠癌FOLFOX4方案是由早期的Mayo方案，到de Gramont方案演变至今，成为治疗结直肠癌的主流手段[16]。由氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂3种药物组成。其作用机制主要是破坏病毒繁殖，抑制DNA合成。本次研究中采取FOLFOX4方案治疗的对照组患者治疗结束后检测IgA、IgG、IgM明显得到提升，但是检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK细胞值无明显变化，可见FOLFOX4方案对T淋巴细胞和NK细胞没有意义。对照组治疗后MOT含量降低，SS与NO含量明显增长，根据RECIST标准统计其总有效率为78.69%，61例患者中发现有13例比治疗前肿瘤增长20%以上。复方苦参注射液属于较为常见的肿瘤处方药物，由苦参和白土苓为首的名贵药材与聚山梨酯、氢氧化钠和醋酸等化学物质结合而成。方中君药苦参性味偏寒苦，归经包括心、肝、肠道和胃经[17-18]。依据古文献中治疗肠澼的“辛以散之、苦以燥之、寒以清之、甘以调之”法，以苦参解毒健脾益中气，白土苓养脾胃，止泻敛肠，祛瘀活血。以药理机制解释即苦参中含有多种可以消灭抑制痢疾杆菌的生物碱，因此解毒抗炎;《滇南本草》记载，白土苓为臣，白土苓可治五淋白浊、杨梅疮毒、解毒除湿效果尤甚[19]。观察组治疗后中医证候积分（3.54±0.38）分明显优于治疗前（12.12±0.43）分，且优于治疗后的对照组（6.18±0.39）分。研究表明，复方苦参注射液通过TRPV1信号通路抑制肉瘤增殖及其诱导的痛觉敏感，临床上适用于肿瘤科患者。治疗结束后检测观察组IgA、IgG、IgM上升幅度明显高于对照组，且检测CD3+、CD4+和NK含量明显下降，CD8+上升趋势明显，CD4+/CD8+与治疗前比较，差异有统计学意义。由此可见复方苦参注射液影响端粒酶的作用，直接杀灭恶性肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞向正常细胞分化以及促进凋亡;可显著提高细胞免疫功能，对自然杀伤细胞和T细胞亚群作用明显，是良好的免疫调节剂。观察组治疗后MOT、SS与NO变化幅度与单独使用FOLFOX4方案的对照组患者比较，优势明显。疗程结束后根据RECIST标准统计其总有效率为93.1%，58例患者中发现仅有4例患者符合PD症状，证明其有效率和安全性。经过本次研究与分析，发现复方苦参注射液结合FOLFOX4方案治疗结直肠癌效果显著，增加机体免疫力，改善造血功能，促进胃部激素恢复正常，对癌细胞和肿瘤抑制作用加大，适用于晚期结直肠癌患者提高生命质量。

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