雷公藤治疗糖尿病肾病临床应用的研究进展

董兴刚 安增梅

摘要 糖尿病已经是导致我国慢性肾脏病的第一位原因，但是迄今为止仍无治疗糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）的有效药物，近40年来临床采用雷公藤治疗DN取得可喜成果，雷公藤多苷（Tripterygiumwilfordii Glycosides，TWG）治疗DN蛋白尿、降低尿蛋白的程度比血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI）更加有效，TWG亦可与ACEI联合用于DN的治疗。在一定的剂量范围内，TWG的疗效随用药剂量的增加而增强，但由于TWG的毒性问题，应注意其使用剂量、疗程。

关键词 糖尿病肾病;雷公藤多苷;血管紧张素转换酶抑制剂;中药治疗;综述;蛋白尿;慢性肾脏病;随机对照

Abstract Diabetes mellitus is a leading cause of chronic kidney disease in China，but so far there is no effective drug for the treatment of diabetic nephropathy（DN）.Nearly 40 years of clinical use of Radix Tripterygii Wilfordii in the treatment of DN has achieved gratifying results.When treating DN proteinuria with tripterygium wilfordii glycosides（TWG），its degree of reducing proteinuria is more effective than that of angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI）.TWG can also be combined with ACEI for the treatment of DN.In a certain dose range，the therapeutic effect of TWG is enhanced with the increase of dosage.However，due to the toxicity of TWG，the dosage and course of treatment should be paid attention to.

Key Words Diabetic nephropathy; Tripterygium wilfordii glycosides; Angiotensin converting enzyme inhibitor; Treatment of Chinese materia medica; Review; Proteinuria; Chronic kidney disease; Randomized controlled

中图分类号：R255.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.064

近年來，我国的糖尿病的发病率急速增加，根据北京大学附属第一医院[1]报道2010—2015年间入住我国全国范围的住院患者中，糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）和慢性肾小球肾炎住院人数百分比分别为1.10%和0.75%，该结果表明，糖尿病已经是导致我国慢性肾脏病的第1位原因。DN是糖尿病患者最重要的并发症之一。目前已成为终末期肾脏病的第1位病因。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此加强对DN的防治研究非常重要。

1 雷公藤治疗DN的临床应用现状

近40年来采用雷公藤治疗DN取得可喜成果，经查阅文献，自1979—2017年可供分析的临床治疗观察资料共370余篇，其中10篇已作了Meta分析[1-10]，相关16篇[11-26]以随机对照研究为主的论文现作一分析，DN均符合WHO（1999年）糖尿病诊断标准及中华中医药学会肾病分会制定的DN诊断标准进行诊断[3-4]。在1996—2017年研究的跨度里，系统观察了648例DN，一般需治疗1～3个疗程（每8周为1个疗程），分别采用各种制剂的雷公藤，见表1，其中580例（89.5%）单独应用雷公藤制剂，68例（10.5%）合并应用中药煎剂或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。治疗结果：其中553例取得不同程度的疗效，总有效率为85.3%，显效265例，显效率40.9%，通常1～2周见效，1～2个月达到显著疗效，观察期2～5年不等。治疗后患者主观症状，客观体征及相关实验室检查均有不同程度的改善。见表1。

1.1 症状及体征的改善情况 治疗后患者的水肿、泡沫尿、乏力、腰酸、高血压等主客观症状均有不同程度改善，高血压的改善可能与患者同时服用降压药物也相关。见表2。

1.2 一般实验室指标的改善情况 治疗后尿蛋白阳性、尿糖阳性、尿隐血阳性和镜下红细胞增多等均有较好的改善。见表3。

1.3 主要实验室指标的改善情况 治疗后24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2-MG、血浆白蛋白的异常均具有较好的改善。治疗后空腹血糖、糖化血红蛋白、血清肌酐、血尿素氮、血胱抑素C、低密度脂蛋白的异常均无明显影响。见表4。

1.4 关于雷公藤治疗DN疗效的Meta分析 为了系统评价雷公藤多苷治疗DN的疗效及安全性，使用RevMan5.0.7软件进行Meta分析用雷公藤制剂单独或联合其他药物治疗DN的文献[7]，共12个随机对照试验[17，27-37]，含DN患者862例，Meta分析结果显示：雷公藤多苷在降低DN患者24 h尿蛋白、24 h尿白蛋白排泄率上优于常规治疗;雷公藤多苷对DN患者血肌酐水平、内生肌酐清除率的影响与常规治疗比较，差异无统计学意义;雷公藤多苷对DN患者血脂、血压的影响因纳入研究较少，论证强度较低，不能确定;治疗期间尚未发现严重不良反应。结论是雷公藤多苷可能是一种相对安全和有效治疗DN的药物。

12篇文献的随机对照研究中，雷公藤多苷组458例，其中有不同程度疗效的420例;对照组治疗对象404例，其中有不同程度疗效的311例，提示雷公藤联合治疗的优越性。见表5。

1.5 激素的应用问题 本文系统观察的DN中，有580例（89.5%）未用激素，合并應用激素者68例（10.5%），在入选的病例中，病情或蛋白尿治疗不佳时，激素原剂量不变，加用雷公藤观察，待病情稳定后逐步递减或停用激素。激素应用、递减、增量及停用情况：在68例合并应用激素的DN患者中，经治疗后有41例（60.3%）停用激素，24例（35.3%）递减激素，实际约96%的病例自应用雷公藤后递减了激素，3例未能获得递减。

雷公藤制剂和糖皮质激素比较，在血糖控制方面存在明显优势;和环磷酰胺、他克莫司、环孢素等比较，不良反应相对较小，安全性高。故在满足用药指征、排除禁忌证的前提下，雷公藤制剂是治疗蛋白尿的理想选择。

1.6 不良反应 雷公藤多苷的不良反应主要是骨髓抑制、肝损害及性腺损害等。未发现雷公藤多苷引起DN患者严重不良反应的报道。肝功能异常是治疗中最常见的不良反应，一般常出现转氨酶轻度升高，不超过正常值的2.5倍，发生率为5%～8%，在减量或加服保肝药后可恢复;个别可能出现转氨酶严重升高，超过正常值的2.5倍，停用雷公藤多苷并给予保肝药物治疗后也可恢复正常。患者可出现腹胀、恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应，发生率为2%～12%，均能耐受无需减量，可自行缓解或给予对症治疗。多数临床研究未出现患者白细胞变化，个别实验出现1～2例白细胞下降，停药后可恢复正常。雷公藤多苷可使女性患者出现月经紊乱，发生率最高可超过50%，但服用调经中药后月经均恢复。雷公藤制剂存在对肝肾功能、生殖系统、骨髓的毒性作用，故使用雷公藤期间需注意保护肝肾、生殖及血液系统。

2 讨论

雷公藤治疗DN取得了较好的临床疗效，尤其在减少尿蛋白排泄方面具有显著疗效;雷公藤可以单独运用，也可以联合激素或其他免疫抑制剂运用，雷公藤多苷治疗DN蛋白尿，降低尿蛋白的程度比ACEI、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）更加有效[38]。雷公藤多苷也用于DN腹膜透析患者，能有效地减少尿蛋白。雷公藤多苷亦可与ACEI或ARB联合用于DN的治疗。

在一定的剂量范围内，雷公藤多苷的疗效随用药剂量的增加而增强。但由于雷公藤多苷的毒性问题，应注意其使用剂量、疗程。上世纪80年代，早期雷公藤多采用生药10～30 g/d水煎剂，之后用雷公藤多苷片60 mg/d，到了上世纪90年代，胡伟新等[39]首先提出以双倍剂量的雷公藤多苷片（2 mg/kg/d）治疗，结果发现双倍剂量的雷公藤多苷片可迅速缓解（4周内）肾病综合征症状和蛋白尿，包括激素无效病例;在双倍剂量雷公藤多苷片方案后，又有间隙疗法，即4周双倍剂量后改2 mg/kg/d，服2周停2周，交替进行，用这种“顿挫”方式进行维持治疗，可降低复发率、减少不良反应。文献[40-41]显示雷公藤多苷单用或与ACEI、ARB合用的常用剂量为60～120 mg/d，疗程以3～6个月为主。

雷公藤多苷的治疗机制是通过其抗炎作用，抑制炎性反应细胞和炎性反应因子，从而改善肾脏病理变化，保护足细胞，减少尿蛋白[41-42]。雷公藤多苷治疗DN的疗效已被多个临床实验证实。但是，目前已有的临床研究样本数较少，随访时间较短。如果能够通过大样本、多中心、高质量、随访时间长的临床研究进一步验证其有效性和安全性，雷公藤多苷可能成为治疗DN的常规药物。

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（2018-03-08收稿 责任编辑：芮莉莉）