非瓣膜性心房颤动或心房扑动患者左心房血栓危险因素和抗凝治疗分析

杨德彦 高鹏 刘永太 陈太波 程中伟 邓华 程康安 林雪 陈未 方理刚 方全

心房颤动（房颤）和心房扑动（房扑）是常见的心律失常。导管消融是其节律控制的最有效手段之一［1-2］。左心房血栓（left atrial thrombus ，LAT）是房颤和房扑导管消融的禁忌证，建议术前行经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）进行排除［1］。在接受口服抗凝药物治疗≥4周的房颤患者中，LAT亦不少见，不同文献报道LAT患病率差异较大［3-4］。对于已存在LAT的患者，其抗凝药物选择和抗凝后TEE复查时间尚无共识，而且抗凝治疗效果并不理想［5］。评估抗凝治疗后血栓持续存在危险因素的研究较少［4-6］。本研究旨在探讨拟接受导管消融的非瓣膜性房颤或房扑患者LAT的危险因素及其抗凝治疗效果和LAT持续存在的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2015年1月1日至2017年12月31日在北京协和医院住院拟接受导管消融并行术前TEE筛查的358例患者，其中13例在上述时间内住院接受二次消融，故仅纳入首次消融的数据，另外10例患者缺少经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）资料，2例缺少TEE资料，因此最终纳入研究333例。入选标准：（1）标准12导联心电图记录到房颤和（或）房扑或动态心电图记录到持续＞30 s的房颤和（或）房扑；（2）有房颤和（或）房扑相关的明显症状。排除标准：（1）置入人工机械或生物瓣膜；（2）风湿性心脏病中-重度二尖瓣狭窄；（3）存在抗凝禁忌证。

1.2 资料收集及分组

通过电子病历系统收集患者的临床资料、TTE和TEE检查结果。首次心电图和（或）动态心电图诊断房颤或房扑到消融的时间定义为病程。持续时间≤7 d定义为阵发性房颤或房扑，持续时间＞7 d定义为持续性房颤或房扑。左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜55%定义为下降，＜35%定义为严重下降。左心房或左心耳内边界清晰的回声团块定义为LAT。左心房或左心耳内云雾状和（或）旋涡状回声定义为左心房自发显影（spontaneous echocardiographic contrast，SEC）。根据TEE结果分为LAT组（22例）和非LAT组（311例）。LAT组有17例患者接受复查，根据复查结果进一步分为LAT溶解组（10例）和LAT持续组（7例）；非LAT组进一步分为SEC组（102例）和无SEC组（209例）。

1.3 抗凝治疗及随访

非LAT组患者（包括仅存在SEC的患者）接受导管消融。 LAT组患者不进行导管消融，给予口服抗凝治疗，并预约返院复查TEE或左心房CT重建。观察指标包括抗凝药物种类和剂量、复查TEE或左心房CT重建的时间和次数、LAT是否持续存在。根据LAT是否持续存在分为LAT溶解组和LAT持续组。抗凝药物选择和抗凝后复查时间由门诊医师决定。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0软件进行分析。计量资料以（±s）或中位数及四分位数间距表示，组间比较采用独立样本t检验或秩和检验；计数资料以频数及百分率表示，组间比较采取Fisher确切概率法检验。计数资料以P＜0.05的变量以及临床相关的变量纳入logistic多因素回归分析，LAT和抗凝后LAT持续存在的危险因素用比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）表示，以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床情况

TEE检查发现仅有LAT者9例（2.7%），同时存在LAT和SEC者13例（3.9%），仅有SEC者102例（30.6%），既无LAT也无SEC者209例（62.8%），因此LAT患者共22例（6.6%）。在333例患者中，首次消融和二次消融患者分别有303例（91.0%）和30例（9.0%）。拟行房颤导管消融324例（97.3%），其中阵发性和持续性房颤分别有222例（68.5%，222/324）和102例（31.5%，102/324）；拟行房扑导管消融9例（2.7%），其中阵发性和持续性房扑分别有1例（1/9）和8例（8/9）。99例（29.7%）患者在首次TEE检查前接受连续抗凝治疗，抗凝中位时间为2（1，10）个月，其中华法林51例［维持国际标准化比值（international normalized ratio，INR）2.0～3.0］、达比加群42例（41例110 mg、每日2次；1例150 mg、每日2次），利伐沙班5例（1例20 mg、每日1次；2例15 mg 、每日1次；2例10 mg、每日1次），阿哌沙班1例（5 mg、每日2次）；103例（30.9%）患者接受连续抗血小板治疗，其中阿司匹林90例（100 mg、每日1次），氯吡格雷13例（75 mg、每日1次）；131例未接受抗凝或抗血小板治疗。

2.2 LAT组与非LAT组患者基线资料情况（表1）

两组患者性别、年龄，年龄≥65岁、持续性房颤或房扑、病程、吸烟史、高血压病、糖尿病、血脂异常比例等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。LAT组患者冠心病（36.4%比18.0%，P=0.048）和心肌梗死（13.6%比2.6%，P=0.029）比例高于非LAT组；LVEF［（59.5±15.3）%比（66.7±9.0），P=0.042］低于非LAT组，因而LVEF下降（36.4%比7.4%，P＜0.001）和严重下降（9.1%比0.6%，P=0.023）比例高于非LAT组。LAT组患者左心房前后径［（44.2±7.6）mm比（40.9±5.6）mm，P=0.058］和CHA2DS2-VASc评分［2.5（1.0，4.0）分比2.0（1.0，3.0）分，P=0.073］较非LAT组有升高趋势，但差异无统计学意义。

表1 LAT组与非LAT组患者基线资料情况

2.3 LAT组与非LAT组logistic回归分析（表2）

logistic单因素回归分析显示，冠心病（OR2.602，95%CI1.042～6.500，P=0.041）、LVEF下降（OR7.155，95%CI2.721～18.817，P＜0.001）与LAT的形成相关。logistic多因素回归分析显示，LVEF下降（OR6.112，95%CI2.041～18.302，P=0.001）是导管消融前TEE筛查发现LAT的独立危险因素。

表2 左心房血栓危险因素logistic单因素及多因素回归分析

2.4 无LAT患者基线资料情况及logistic回归分析（表3～4）

非LAT患者进一步分为SEC组（102例）和无SEC组（209例）。两组患者性别、年龄、病程、吸烟史、血脂异常、冠心病、心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。SEC组患者持续性房颤/房扑（52.9%比22.0%，P＜0.001）、高血压病（69.6%比52.6%，P=0.005）、糖尿病（29.4%比18.2%，P=0.029）、体重指数（body mass index，BMI）≥25 kg/m2（67.6%比55.0%，P=0.037）、LA前后径≥40 mm（71.6%比44.0%，P＜0.001）、二尖瓣反流（80.4%比50.7%，P＜0.001）、LVEF下降（14.7%比3.8%，P=0.001）比例及左心室前后径［（43.2±5.5）mm比（39.8±5.3）mm，P＜0.001］显著高于无SEC组，而LVEF［（62.9±10.3）%比（68.5±7.7）%，P＜0.001］显著低于无SEC组，差异均有统计学意义。

表3 无LAT患者临床特点

表4 无LAT患者logistic回归分析左心房自发显影危险因素

logistic单因素回归分析显示，持续性房颤/房扑、高血压病、糖尿病、BMI≥25 kg/m2、左心房前后径≥40 mm、二尖瓣反流及LVEF下降均与SEC发生相关。logistic多因素回归分析显示，持续性房颤/房扑（OR2.376，95%CI1.322～4.269，P=0.004）、二尖瓣反流（OR2.813，95%CI1.513～5.230，P=0.001）及LVEF下降（OR2.762，95%CI1.012～7.544，P=0.047）是SEC的独立危险因素。

2.5 随访复查

在22例首次TEE发现存在LAT的患者中，17例（77.3%）在本院接受随访复查（其中16例接受了TEE复查，1例接受左心房CT重建复查），首次复查距离首次TEE检查中位时间98（73.5，114.0）d；其余5例（22.7%）未返本院进行复查。17例患者均在两次检查期间接受连续抗凝治疗，其中华法林抗凝5例（29.4%），其INR在治疗范围内的时间（time in therapeutic range，TTR）分别为（100.0%、63.9%、0.0、90.8%和71.8%）；达比加群抗凝12例（70.6%，11例剂量为110 mg、每日2次，1例150 mg、每日2次）；无患者应用利伐沙班。12例（70.6%）在首次TEE检查前未接受抗凝治疗，为新给予抗凝治疗；3例（17.6%）维持原来抗凝药物；2例（11.8%）改变抗凝药物。17例患者治疗性抗凝情况见图1。

图1 治疗性抗凝情况

在接受复查的17例患者中，10例（10/17）LAT消失（LAT溶解组），另外7例（7/17）LAT持续存在（LAT持续组）。在首次复查LAT持续存在的患者中，有2例分别于86 d和175 d后进行了第二次TEE复查，再次复查结果分别为LAT消失和LAT持续存在。应用华法林和达比加群的患者LAT持续存在比例分别为3/5和4/12，相比差异无统计学意义（P=0.593）。与应用抗凝药物患者相比，未应用抗凝药物患者LAT持续存在比例较低（4/12比3/5），但差异无统计学意义（P=0.593）。

LAT持续组与LAT溶解组患者性别、持续性房颤／房扑、病程、吸烟史、高血压病、糖尿病、血脂异常等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。LAT持续组患者年龄（P=0.094）、左心房前后径（P=0.065）和左心房前后径≥46 mm比例（P=0.050）较LAT溶解组患者均有增大趋势，但差异均无统计学意义（表5）。17例患者左心房前后径中位数为46 mm，logistic单因素回归分析显示左心房前后径≥46 mm是LAT持续的危险因素（OR14.000，95%CI1.135～172.642，P=0.039），而logistic多因素分析显示则差异无统计学意义（表6）。

表5 接受LAT复查患者临床特点

表6 logistic回归分析左心房血栓持续存在的危险因素

3 讨论

在房颤或房扑患者中， LAT并不少见，其患病率与不同人群特点、不同抗凝状态有关。在一项回顾性研究中，非瓣膜性房颤或房扑患者LAT患病率高达7.8%［4］。虽然目前新型口服抗凝药物（new oral anticoagulants，，NOAC）已经广泛应用，但Wu等［3］报道，虽然经过≥4周连续NOAC治疗，在拟行房颤或房扑消融的609例患者中，TEE仍检出17例（2.8%）LAT。本研究333例患者在首次TEE前仅有29.7%接受抗凝治疗（其中华法林和NOAC比例分别为51.5%和48.5%），LAT患病率为6.6%，与既往文献报道类似。

既往文献报道了多种LAT形成的独立预测因素，包括充血性心力衰竭或LVEF≤40%、左心房增大、持续性房颤等［3，7］。其中，充血性心力衰竭和LVEF下降是证据较为一致的预测因素。Wu等［3］报道，充血性心力衰竭或LVEF≤40%（OR4.4，95%CI1.6～12.0，P=0.003）是LAT的独立预测因素。Huang等［7］也发现，LVEF≤55%与LAT或SEC相关（OR4.38，95%CI2.54～7.57，P＜0.001）。本研究LAT组患者LVEF显著较低（P=0.042）、LVEF下降（P＜0.001）和严重下降（P=0.023）比例显著较高， logistic多因素回归分析提示LVEF下降是LAT和SEC的独立危险因素，这与既往报道相一致。本研究LAT组患者LA前后径有增大趋势（P=0.058），若扩大样本量，可能会有统计学差异。

CHADS2或CHA2DS2-VASc评分是否和LAT形成相关，既往报道并不一致。Decker等［8］回顾性分析了643例拟行转复的非瓣膜性房颤患者的TEE资料，46例（7.2%）存在LAT，随着CHADS2评分增加，LAT患病率显著增加（P=0.0005）。一项研究纳入414例至少接受3周NOAC的房颤患者，LAT患病率为3.6%，存在LAT的患者CHA2DS2-VASc评分显著较高［3（3，4）分比 2（2，3）分，P=0.013］，CHA2DS2-VASc评分＞3分的比例显著较高（47% 比 22%，P=0.026）［9］。然而，Huang等［7］通过对2173例非瓣膜性房颤患者的分析发现，107例（4.9%）存在LAT或SEC，与CHA2DS2-VASc评分为0分的患者相比，CHA2DS2-VASc评分1分（OR0.77，95%CI0.33～1.79）和2分（OR1.15，95%CI0.33～4.06）的患者LAT或SEC风险并无显著升高。本研究LAT组患者CHA2DS2-VASc评分有升高趋势（P=0.073），但差异无统计学意义。提示CHA2DS2-VASc评分虽能预测卒中风险，但对于LAT的预测能力仍需探讨。

LAT患者抗凝治疗效果并不理想。在Wu等［3］的研究中，15例LAT患者在3.1（2.2，4.7）个月抗凝后复查TEE，仅有8例（8/15）LAT消失。Niku等［4］的报道与之类似，63例LAT患者在抗凝（96±72）d后复查，仅37例（58.7%，37/63）LAT消失。在一项前瞻性多中心研究（X-TRA研究）中，53例非瓣膜性房颤或房扑且经TEE检查存在LAT的患者经过6周利伐沙班（20 mg/15 mg、每日1次）治疗后，血栓溶解率只有41.5%（22/53）［5］。本研究复查TEE的17例存在LAT的患者中，经过中位时间98 d的抗凝（5例应用华法林，12例应用达比加群），10例血栓溶解。

探讨LAT持续存在预测因素的研究较少。Niku等［4］研究提示，糖尿病患者LAT溶解的可能性较低（OR0.23， 95%CI0.061～0.853，P=0.028），而左心耳形态、抗凝药物的种类、是否转换抗凝方式均未提示和LAT持续存在相关性［4，6］。本研究提示，LAT持续组患者左心房前后径有增大趋势（P=0.065），通过左心房前后径中位数区分左心房前后径＜46 mm和≥46 mm的患者，logistic单因素回归分析发现左心房前后径≥46 mm和LAT持续存在相关，可能与左心房增大，患者左心房及左心耳血流速度下降有关，但多因素分析差异无统计学意义。

本研究7例LAT持续存在的患者中，有2例再次复查TEE时，1例LAT溶解。有文献报道44例LAT患者中，随访4.2（2.9，6.6）个月后复查，LAT溶解率为56.8%（25/44），其中有28.0%（7/25）末次复查距首次TEE超过6个月［6］。提示LAT患者TEE复查时间或需延长。

本研究为回顾性研究，复查TEE时间和频率不统一，未能明确LAT溶解的确切时间；首次TEE检查前接受华法林抗凝患者无详细INR数值和检测日期，无法计算TTR；未进行长时间随访，故未能评估LAT持续存在患者的卒中风险；样本量较少，检验效能不足，或未能发现与LAT形成和持续存在相关的其他危险因素。

总之，本单中心研究提示对于非瓣膜性房颤或房扑患者，LAT较常见，LVEF下降可预测LAT形成。即使给予充分抗凝，仍有相当一部分患者LAT持续存在，对于此类患者其抗凝疗程、抗凝药物选择须进一步探讨。