氨磺必利治疗精神分裂症活性位点的理论预测

【摘 要】本论文选取氨磺必利为研究对象，优化得到其稳态构型，计算其红外吸收光谱、紫外-可见吸收光谱、分子轨道和能级、以及Hirshfeld原子电荷等信息，计算结果表明氨磺必利的活性位点可归属于氨基上的氮原子和亚磺酸根上的氧原子。

【关键词】氨磺必利；密度泛函理论；精神分裂症；活性位点

Abstract：In this research，Amisulpride was chosen as the target for optimizing the stable structure，and then calculating the FT-IR，UV-Vis spectrum，frontier molecular orbital and energy，atomic charge，etc.The results indicated that the N atom at amino group and O atom at sulfinic acid group can be attributed as the active sites.

Keywords：Amisulpride；Density functional theory（DFT）；Schizophrenia；Active site

精神分裂症是一种慢性致残性疾病，其特征包括感知、思维、情感、行为等多方面异常的障碍，以及精神活动与环境之间的不协调。[1-4]目前已知的精神分裂症的治疗手段包括药物治疗、心理治疗和社会支持，疗效各异，以抗精神病药物治疗为主。[5-7]以往对于精神分裂症的治疗的首要重点，通常为阳性症状，如幻觉、妄想、言行紊乱。然而，阴性症状，如社交减少、情感平淡甚至淡漠、言语减少、愉快感缺失、意志减退，因其严重程度可以预测相关功能的恢复，目前更多地被视为治疗的重要目标。[8-9]氨磺必利是一个苯甲酰胺衍生物，做为一种非典型抗精神病药物，其治疗精神分裂症的确切机制可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体的拮抗作用有关。[10-12]由于实验研究难以揭示药物药理作用的详细信息，而量子化学方法可以在分子层面预测药物与受体的结合方式，从而为药物筛选提供理论依据[13]。

本论文借助密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论，优化得到了氨磺必利的稳态构型，并进一步计算其红外吸收光谱，紫外-可见吸收光谱、分子轨道和原子电荷等信息，对其可能的活性位点进行初步研究。

1 实验部分

本文以氨磺必利为研究对象，运用密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论，在B3LYP/6-31G**水平下，选取溶剂极化连续模型，采用Gaussian 16 A03程序包进行计算。分子轨道由GaussView 6.0绘制，紫外-可见吸收光谱由GaussSum 2.2绘制，Hirshfeld电荷则采用Multiwfn 3.4软件计算。

2 结果与讨论

2.1.分子稳态构型

氨磺必利的稳态分子构型分别在四氢呋喃、甲苯和水三种溶剂环境中进行优化计算。计算结果表明在不同的溶剂环境优化得到的键长和二面角数值彼此接近，误差不超过1‰，说明溶剂对药物结构的影响很小，由此可见该药物分子的构型具有良好的溶剂稳定性。图1所示是四氢呋喃条件下的药物构型。

2.2.红外吸收光谱

分子的红外吸收光谱源于分子振动和转动，可以真实反映药物分子的骨架结构信息。如图 2 所示，氨磺必利药物分子的红外峰最显著的出现在1763 cm-1和1680 cm-1处的尖锐峰，很明显这应该归属于两个羰基C=O双键的伸缩运动吸收峰，3520 cm-1的吸收峰可归属于苯环上的C-H伸缩振动。1407 cm-1处的红外峰可归属于苯环上的C=C双键的伸缩振动和弯曲振动。1107 cm-1附近的碎蜂是由于-CH2-的摇摆振动，其中亚磺酸根的摇摆振动特征峰最为明显，主要体现在两个氧原子上，这是由于较小的空间位阻效应导致的，这些峰与实验红外图谱的数值基本吻合。

2.3.紫外-可见（UV-Vis）吸收光谱

我们基于几何优化结构合理的构型进行氨磺必利的紫外-可见吸收光谱的理论模拟。图3是氨磺必利的紫外-可见吸收光谱的模拟值。氨磺必利的HOMO-LUMO跃迁位于均位于波长λ = 282 nm处，其振子强度居中，可以观察到一个明显的包状吸收峰，其中HOMO-LUMO跃迁贡献98%。其最大吸收峰位于λ = 180 nm處，可归属为HOMO-3->LUMO+1 贡献45%，HOMO-2->LUMO+3 贡献16%，HOMO-1->LUMO+3 贡献12%。

2.3.分子轨道和原子电荷

氨磺必利的分子轨道如图4所示。对于氨磺必利，其HOMO和LUMO轨道都是轨道平均分布在氨基和亚磺酸根上，HOMO->LUMO（λ = 280 nm）跃迁其主要来源于氨基和亚磺酸根上的局域激发跃迁，其跃迁的振子强度中等。210 nm和190 nm处的跃迁的主要贡献来源于HOMO-2->LUMO+2和HOMO-1->LUMO，其振子强度增加明显，同样可归属于氨基和亚磺酸根上的局域激发跃迁。由此我们推测氨基和亚磺酸根部分，尤其是硫和氮原子是药物的活性中心。另外，采用变形密度分割的Hirshfeld方法[15]计算原子电荷，结果表明硫原子具有0.12的原子电荷，氮原子具有-0.28的原子电荷，数值较大，表明其可能成为与底物的结合位点。

3 结论

本论文利用密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论的方法，优化氨磺必利的稳态分子构型，计算其红外吸收光谱，紫外-可见吸收光谱、分子轨道能级以及Hirshfeld原子电荷等信息，结果表明氨磺必利的活性点位可归属于氨基上的氮原子和亚磺酸跟上的氧原子。目前，治疗精神分裂症的药物的药理作用尚不完全清楚，我们的研究不失为一种有益的探索。

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作者简介：

郭琴（1974-），女，主要从事精神科临床和科研工作。

（作者单位：新乡医学院第二附属医院）