以树突状细胞为标靶的哮喘中西医认识及治疗手段

明溪 薛征 王俊玉 虞坚尔

摘要哮喘是以气道高反应及慢性气道炎症为特征的异质性疾病，最终可导致气道重塑等不可逆器质性损害。哮喘发病机制极为复杂，涉及多种炎性细胞、细胞因子、趋化因子和炎性反应递质等，并受环境因素和表观遗传因子调控。随着近年分子生物学和遗传学研究的不断深入，树突状细胞（DC）作为一类有众多表型及不同功能亚群的生物系统，被发现是参与哮喘发病的重要细胞，在启动哮喘免疫反应和维持免疫耐受方面发挥着关键作用。DC具有摄取、加工和提呈抗原，激活初始T淋巴细胞，介导免疫应答及免疫耐受等重要功能，直接影响着哮喘的发生发展。糖皮质激素至今仍被证实是预防哮喘发作的最有效药物，但其引发的不良反應备受关注;而中医药多靶点治疗哮喘的机制研究已引起越来越多国内外专家学者的重视，DC无疑是探索哮喘发病机制和探索安全有效的免疫疗法及研发天然中药产品的一个重要研究靶点。现从DC的研究概况、DC与哮喘发病的中西医认识及其相关性、主要研究工作等整理论述，以期为今后阐释中医药防治哮喘的作用机制及新药研发提供部分思路。

关键词树突状细胞;哮喘;免疫反应;免疫耐受;发病机制;中西医认识;治疗靶点;综述

中图分类号：R242;R562文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.052

支气管哮喘（Bronchial Asthma）属中医“哮病、哮证”范畴，是一种以慢性气道炎性反应和气道高反应性为特征的异质性疾病[1]，具反复发作、难以根治的特点，对儿童健康构成严重威胁。哮喘发病机制非常复杂且尚无明确定论，随着分子免疫学的发展，人们认识到气道炎性细胞、结构细胞（如气道上皮细胞、树突状细胞等）、细胞组分都共同参与了哮喘的发生和发展。树突状细胞（DC）是哮喘发病的启动者，能促使CD4+幼稚T细胞活化并干预其分化方向，在启动免疫反应和维持免疫耐受方面发挥着关键作用[2]，近年围绕DC与哮喘发病及治疗的机制研究备受关注，并被视为中西医防治哮喘的一个重要作用靶点，现将中西医在相关研究进展整理综述如下，以期为今后开展相关研究提供思路。

1DC概述

DC是一群来自骨髓的异质细胞，于1973年首次被科学家发现，因其具有树突状突起而被命名。DC作为体内功能最强的专职抗原提呈细胞（APC），能被C型凝集素[3]、整合素[4]、Toll样受体、NOD样受体[56]等不同类别的识别受体摄取、加工和提呈抗原，并继而激活初始T淋巴细胞，介导免疫系统对异物进行强烈的识别和清除。DC表面存在多种抗原提呈分子，如组织相容性复合物（MHC）I、II抗原，能表达多种共刺激分子（如CD80/B71、CD86/B72、CD40、CD40L）、粘附分子（如ICAM1、ICAM2、ICAB3、LFA1、LFA3）和整合素（Integrin）等[7]。DC受细胞因子调控时，自身能分泌IL1、IL6、IL10、IL12、IL23、IL28、TGFβ、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）等细胞因子，对各型CD4+T细胞又具有不同的诱导分化和调节作用;目前认为，DC主要生物学功能有抗原提呈、T细胞激活、诱导Th细胞分化、诱导免疫耐受4个方面，在由吸入性抗原致敏、触发和维持的T细胞免疫反应中，DC发挥着启动者和调控者的关键作用，DC与T细胞通过众多交叉信号事件在多分子水平上发生交互作用，并以此决定免疫反应的走向[89]，故DC又被视为人体免疫系统的枢纽。表观遗传学研究发现，母亲体内DC经过DNA甲基化修饰的表现可以在其孩子脾脏DC内发现，提示DC对过敏原的易感性可以通过母亲传递给下一代[10]。

2DC亚群的多样性

研究发现，DC事实上是一个由多种表型及不同功能细胞亚群组成的生物系统，尽管DC具备一些共同的生物学特性，但其分布、来源、表面分子、细胞因子、对免疫应答的不同调节效应等因素决定了DC具有众多亚群。1）根据分布部位：分为脾脏（淋巴结）DC、外周血DC、表皮DC、肺脏DC、肠道DC以及淋巴样DC[11]。2）根据来源差异：分为髓系DC（MDC）和淋巴系DC（LDC）。MDC来源于骨髓CD34+造血干细胞，专职提呈自身抗原与MHC复合物，对T细胞有强烈刺激作用;LDC与T细胞、B细胞和NK细胞具有共同前体细胞，主要对B细胞有较强激活能力。3）根据在免疫反应中的作用：分为成熟DC和未成熟DC。未成熟DC吞噬抗原能力很强，但抗原提呈能力较弱，无法诱导特异性免疫应答，主要参与免疫耐受形成。成熟DC主要由未成熟DC吞噬抗原后形成，其表面高表达MHCⅡ和共刺激分子如CD80、CD86等，抗原提呈功能很强，负责启动免疫反应[12]。4）根据表面因子不同：分为高表达CD11c的传统DC（cDC）和低表达CD11c的浆细胞DC（pDC）[13]，二者可通过各自分泌的细胞因子调控Th1/Th2、Treg/Th17平衡，影响T细胞的分化和成熟。

3DC与哮喘发病的中西医认识

3.1呼吸道内DC的双向作用

DC呈连续网状分布于（包括鼻、鼻咽、大传导性气道、肺泡间质、呼吸道上皮细胞基底膜等）中，形成呼吸道树突状细胞（RTDC）网络系统[14]。生理情况下，DC能通过“潜望镜”作用持续识别气道腔内的免疫原，维持气道的持续免疫监视作用;另一方面，机体会通过肺泡巨噬细胞抑制DC活化及迁移等方式，维持气道内免疫稳态。

3.2DC与哮喘的发生

3.2.1摄取抗原并引起迁移吸入带有脂多糖（LSP）和肽聚糖等分子模式的过敏原，机体会识别结合DC表面的模式识别受体（PRR）并激活未成熟DC。屋尘螨抗原Der p2就是髓样分化因子My D2同系物，能以结合TLR4的方式诱发气道炎性反应。DC分泌的CCL2（MCP1）、CCL5（RANTES）、CCL20（MIP3A）、CXCL8（IL8）and CXCL10（IP10）能增加支气管上皮的易致敏性[15]。CCL17和CCL22则可选择吸引表达CCR4的记忆性Th2细胞到达肺部，完成迁移过程[1617]，这也与DC表达的趋化因子受体CCR7与趋化因子CCL19、CCL21相互作用密切相关。采用Runx3基因敲除小鼠模型证实，来源于骨髓的DC高表达CCR7后能诱导更多的CD11c+DC迁移到引流淋巴结，并形成哮喘相关症状如气道高反应性[18]。此外，整合素相关蛋白CD47及其配体信号调节蛋白α（Signal Regulatory Proteinα，SIRPα）、半胱氨酸白三烯，以及新发现的受体CCRL2均参与了DC募集[19]。完成迁移的DC抗原提呈后，引发强烈的Th2倾向免疫反应。

3.2.2DC诱导哮喘Th2免疫反应募集至肺部淋巴结的成熟DC，通过膜上的OX40L与初始T细胞膜上的共刺激分子OX40结合，启动信号诱导IL4和主要Th2细胞转录因子GATA3的生成，选择性诱导初始CD4+极化分化为Th2。近期有研究在哮喘小鼠模型中对比嗜碱性粒细胞与DC诱导Th2型免疫反应的作用，显示MDC中的亚群CD103+DC在诱导Th2反应中作用最显著[2021]。CD11b+DC也是诱导Th2反应的重要DC亚群。缺乏cDC的Flt3l-/-小鼠未能引起Th2型免疫反应，证明单核细胞来源的DC（moDC）在诱导哮喘Th2反应发病中也发挥作用。此外，过敏原能诱导上皮细胞活化，导致细胞因子或其他介导者粒细胞——GMCSF、IL33、TNF、CCL20和TSLP等产生，促使DC诱导Th2型免疫反应[2223]。TSLP/DC/OX40L[24]被认为是诱导哮喘免疫应答占优势的重要通路，TSLP能促进DC成熟、上调STAT5和GATA3，其表达水平与哮喘气道炎症状态密切正相关;TSLP与OX40/OX40L在DC介导的免疫应答中均发挥了关键作用，有学者认为阻断该通路对控制哮喘具有重要潜在意义。

3.2.3DC参与哮喘免疫耐受DC的致免疫耐受效应主要通过诱导T细胞无反应、免疫偏离、活化Treg细胞、促进已活化的T细胞凋亡4个途径实现。一般认为，未成熟DC或部分成熟DC具有典型免疫耐受作用[25]。DC亚群中的pDC则在抑制哮喘有积极作用，缺乏pDC可导致机体在低度抗原环境中就可导致IgE敏感性增加，气道嗜酸性粒细胞增生和Th2细胞因子产生，而诱发哮喘。细菌、病毒可经TLR9通路刺激pDC高表达达吲哚胺2，3二氧化酶（IDO），IDO一方面直接控制微环境中色氨酸含量，抑制T细胞增殖，诱导Foxp3+Treg产生并致其快速活化[26]，调节肺部免疫耐受形成;另一方面刺激pDC分泌转化生长因子β1（TGFβ1）、刺激Treg启动程序性死亡受体及其配体（PD/PDL）的相互作用，抑制T细胞活性，最终促使维持长期免疫耐受状态[2728]。报道显示，IDO在哮喘患者体内呈弱表达状态[29];轻、中度哮喘患者在接受糖皮质激素治疗后，其痰液中IDO的活性较治疗前有显著性增高[30]。可见，哮喘状态下，DC介导的免疫应答亢进而免疫耐受低下。

3.3DC参与哮喘发病与中医病机认识的关联性

清·《证治汇补》中“内有雍塞之气，外有非时之感，膈有胶固之痰，三者相合，闭拒气道、搏击有声，发为哮病”被公认是哮喘发病机制的经典论述，因此哮喘是一种由“外因诱发，触动伏痰，痰气瘀阻，气道受限”造成的机体阴阳失衡的病理状态，这与DC在哮喘发病中的关键作用有契合之處。

现代医学发现，呼吸道合胞病毒、屋尘螨抗原等外因致使DC释放抗原特异性信号的过程，与哮喘发作的必备因素—“非时之感”相互呼应，这些特定的“非时之感”启动了DC介导的免疫反应并使之完成迁徙。“伏痰”则与哮喘的异质性和慢性气道炎性反应相呼应，具有“伏痰”特质的机体，会更为明显的表现出DC调控下的Th1/Th2、Treg/Th17比例失衡及Th2、Th17优势分化倾向;DC抗原提呈功能启动后释放的共刺激信号、分化信号等可视为触动“伏痰”的中间环节，进而使机体出现Th2占优，Th2类细胞因子显著增多及IgE、嗜酸性粒细胞大量释放、聚集的状态;气道慢性炎性反应的形成亦是“伏痰”的物化表现，而DC释放共刺激信号的强弱及程度又能间接影响“伏痰”的形成。“壅塞之气”与哮喘存在的气道高反应性（AHR）相呼应，由于气道炎性反应是导致AHR的重要机制，DC介导的免疫反应及免疫耐受失衡可视为机体阴阳失衡的免疫学表现，各DC亚群在肺部会通过各自分泌的细胞因子调控Th1/Th2、Treg/Th17平衡，直接影响“壅塞之气”的程度与状态。鉴于以上，由于DC在哮喘发病机制中的关键作用与其中医病因病机认识存在契合点，才促使中西医都将DC作为哮喘防治手段研究的靶点及热点。

4以DC为标靶的哮喘西医治疗手段

目前，吸入性糖皮质激素（ICS）仍然是哮喘治疗的一线药物，已证实ICS能有效减少哮喘患者肺部DC数量但其在干扰DC活性上无相关证据。鉴于DC在哮喘发病中的枢纽作用，找到能够干扰DC免疫活性和减低DC迁移数量的药物将是未来治疗哮喘的一个重要方向。

基于DC研制的免疫药物目前主要有：1）神经鞘氨醇1磷酸盐受体（S1P1）激动剂FTY720。其能通过抑制DC和T细胞的稳定性来降低DC活化效应T细胞的能力，并影响DC的迁移，间接抑制Th2型免疫反应，最终降低气道炎性反应和气道高反应性。2）前列腺素I2（PGI2）类似物。PIG2类似物可抑制人体单核细胞来源的DC表面共刺激分子CD80、CD86和CD40，并通过IP受体环磷酸腺苷受体路径抑制TNFα的表达来抑制炎性反应[26]。前列环素激动剂ONO1301在小鼠哮喘模型中也能抑制髓源DC共刺激分子CD80、CD86而降低气道炎性反应[31]。3）嘌呤拮抗剂。广谱吸入性嘌呤拮抗剂可中断ATP结合DC上嘌呤受体，阻止DC活化及Th2反应，从而达到治疗哮喘的效果[32]。4）CRTH2受体拮抗剂：可通过上调哮喘患儿外周血DC表面CD80、CD86、CD40表达，促进DC刺激T淋巴细胞分泌IFNγ、降低IL4水平而改善气道炎性反应[33]。此外，吸入TLR4受体拮抗剂干预上皮细胞活化DC的路径，可能是未来临床治疗哮喘的有效手段。通过阻断OX40L，抑制TSLP诱导哮喘发生的OX40L中和抗体已进入一期临床试验。发挥IDO在免疫耐受方面的作用，也可能在未来治疗哮喘上发挥作用。近年发现树突状细胞免疫受体（Dcir）被认为是向细胞内部传达抑制信号的负调节受体。有学者提出假说，通过激活Dcir可抑制DC细胞过度增殖，Dcir配体今后也可以作为一种值得期待的治疗药物，为哮喘患者带来福音[34]。

5以DC为标靶的哮喘中医药研究

治疗哮喘的中药复方研究中，虞念成和花奕[35]将止咳平喘颗粒用于36例住院哮喘患儿，并以传统西药治疗为对照，发现止咳平喘颗粒可使哮喘患儿DC表面CD80、CD86、CD40和HLADR分子表达降低，并可扭转Th1/Th2比例失衡，且DC细胞上的表面分子和辅助T淋巴细胞功能密切相关。温阳补肾方可通过下调哮喘小鼠脾脏DC表面CD80、CD86表达，降低血清IL4、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）并上调血清INFγ水平抑制气道的炎性反应，调节Th1及Th2免疫失衡，并与地塞米松有协同效应[36]。射干麻黄汤及其加减方可降低哮喘小鼠肺组织DC数量[37]，抑制EOS渗出、杯状细胞的增殖而减少Th2细胞因子的合成，减轻哮喘症状。将六味地黄汤与耐受性DC疫苗联合应用[38]，可抑制哮喘小鼠BALF内白细胞浸润，使EOS比例亦下降，气道杯状细胞数量及黏液分泌减少，且这些变化可能与六味地黄汤配合耐受性DC疫苗治疗能明显抑制气道局部Th2型细胞因子IL4和IL13的产生有关。黄婷等[39]观察了五虎汤对婴幼儿哮喘患儿外周血DC共刺激分子CD80、CD83和CD86表达的影响，发现五虎汤及西药对照组均可降低CD80和CD86的表达，提示其可能是通过干预CD80和CD86的高表达，保持共刺激信号的稳态，避免T细胞过度激活而防治哮喘。

哮喘的单味中药或单体研究中，黄芪作为肺脾气虚哮喘患儿的常用药，将黄芪注射液与经IL4和GMCSF刺激的DC在体外共培养，发现其通过上调TLR4信号通路加速DC的成熟[40]。研究发现，在由屋尘螨Ⅰ类变应原（Der p1）引发的气道炎性反应中，橙皮素能通过显著抑制DC成熟及表面共刺激分子HLADR、CD86和CD83的水平，抑制Th2极化，减轻过敏性哮喘患者症状的作用[41]。李红岩等[42]发现芹菜素其能通过降低OVA致敏小鼠肺组织OX40和BALF中IL4、IL13的表达，而抑制气道炎性反应和气道高反应性，该作用可能与抑制DC的OX40/OX40L协同刺激通路有关。具有清热燥湿等的黄连素[43]，可以选择性的诱导DC凋亡从而发挥免疫抑制功能，且成熟DC比未成熟DC对黄连素更加敏感，而moDC与pDC之间无差别。氧化苦参碱是常用的清热燥湿中药[44]。研究发现，其能与地塞米松一样，明显减轻肺组织局部炎性浸润和气道壁增生、肥厚，并对抗哮喘病理状态下DC过度激活并募集的免疫失衡状态，这一结论的依据在于氧化苦参碱能降低哮喘小鼠肺组织DC中参与哮喘发生的33D1表达及数量、分布，且存在量效关系，说明该成分在哮喘免疫治疗中有良好疗效。蛇床子是治疗湿疹的常用天然药物，蛇床子素能使DC在抗原刺激下表现为不成熟DC占优势，从而抑制初始T细胞过度增殖及向Th2亚群分化，并能顯著减轻Th2介导的气道炎性反应及小鼠哮喘症状[45]。

哮喘的中医药外治法研究中，王丽新等[46]将咳喘散敷于大鼠颈部大椎穴（G14），观察了穴位敷贴对OVA致哮喘大鼠肺组织中树突状细胞表达水平的影响。在给药2周后，取大鼠肺组织，用免疫组化方法观察DC的表达，结果发现穴位敷贴疗法可下调哮喘大鼠DC表达，从而抑制肺内·炎性反应。邵氏“五针法”对哮喘模型大鼠DC调控的实验显示，针刺哮喘模型大鼠“肺俞”“大椎”“风门”3个穴位可以有效缓解哮喘症状，降低哮喘模型大鼠肺组织中DC的表达，抑制哮喘的免疫反应[47]。杨昆等[48]发现“冬病夏治中药敷贴疗法”能下调OVA致敏大鼠体内sIgE、BALF中炎性反应递质及肺脏DC表面分子CD11c CD80、CD11cCD86的表达，提出穴位敷贴能通过抑制DC表达，减轻哮喘大鼠的炎性反应的作用。

6小结

哮喘作为儿科常见慢性气道炎性疾病，发病机制复杂，与遗传、环境、病毒感染等诸多因素有关，严重威胁着儿童健康。DC在哮喘发病中发挥着关键的枢纽作用，决定着体内免疫应答和免疫耐受的平衡，因此，近年以DC为靶点的中西药治疗研究工作受到众多学者关注。

7讨论

随着生物科学技术的发展，现代医学从调控DC的数量、迁移、调节作用等角度，努力研发众多免疫调节剂用于哮喘治疗，对哮喘的防治具有重要意义。各种基因修饰的DC疫苗研发工作，也给广大哮喘患者带来新的希望，但众多西药研究都还处于实验阶段，多数临床观察研究样本量也显得不足，故离临床运用、造福患者还有较长一段距离。

中医药作为治疗哮喘的常用措施，在长期临床实验中积累了丰富经验，其疗效确切，安全性较高，已获得中西医呼吸科专家的认可。随着研究的不断深入，中医药在临床能替代或部分替代激素防治哮喘的优势愈加明显，因此，中医药多靶点治疗哮喘的机制研究已引起越来越多国内外专家学者的重视。从系统生物医学的角度研究中医药对哮喘患者DC的调节作用，可能为哮喘的防治研究提供一条新思路。

目前以DC为靶点的中医药哮喘治疗研究多围绕DC表面共刺激因子及DC对T细胞的调节作用展开，但多数研究并不深入，未真正揭示中医药以DC为切入点防治哮喘的作用机制。另外，由于未成熟DC具有很强的吞噬功能，在免疫耐受中发挥重要作用，因此对DC分化所处阶段的调控也应是DC研究领域的重要部分。现有中医药研究对DC免疫耐受的调控作用研究较少，干预DC的迁移和DC亚群免疫平衡的研究也鲜见，相信这些思路将有助于不断阐释中医药双向调节气道免疫、防治哮喘的作用机制，为今后进一步优化哮喘的中西医治疗路径提供理论依据。

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（2018-03-01收稿责任编辑：杨觉雄）