基于临床文献的非酒精性脂肪性肝病证候分布规律研究

李敏谦 林育 项磊 朴胜华 郭姣

摘要目的：基于临床文献研究非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的证型、证素及舌脉分布特征，深入分析其病因病机，为NAFLD的中医药辨证施治提供循证支持。方法：检索3大中文数据平台（CNKI、WANGFANG DATA、VIP）2006—2017年（共12年）发表的NAFLD中医药临床研究文献共2 297篇，严格遵循纳入/排除标准筛选，得到符合要求的77篇文献，并对其从发表时间、地域、文献质量、证型、病性和病位证素多维度进行评价。结果：1）近年来NAFLD证候相关发文数量呈上升趋势，以沿海地区发文数最多;NAFLD中医证候类文献类型以描述性研究（57.14%）和病例对照研究（31.16%）为主，随机对照（9.10%）和队列研究（2.60%）较少，文献质量参差不齐;2）剔除低质量文献（9篇），对中高质量文献（68篇）进行统计分析，NAFLD主要证型为：肝郁脾虚证（22.37%）、湿热蕴结证（21.96%）、痰瘀互结证（12.73%）、痰湿内阻（8.85%）、湿浊内停（7.87%）和肝肾不足（5.80%）;3）主要的病性证素依次为湿（24.32%）、气滞（15.38%）、气虚（14.81%）和痰（14.22%）;主要病位证素依次为肝（48.12%）、脾（39.03%）、肾（12.43%）、胆（0.32%）和胃（0.10%）;舌脉以淡红舌、白腻苔、脉弦为主。结论：1）NAFLD证型随疾病的进展变化阶段呈现不同，初期以实证为主，中期呈虚实夹杂，后期以虚证为多见，虚实间常相互转化。病变脏腑主责之肝，与脾、肾等有一定相关性。湿、气滞、气虚、痰是NAFLD关键病性证素。2）NAFLD高水平和高质量研究不足，需开展多区域、多中心、大样本中医临床随机对照研究或队列研究，以期为NAFLD中医辨证论治提供循证依据。

关键词非酒精性脂肪性肝病;证型分布;证素;文献研究

中图分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.002

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）包括非酒精性单纯性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其患病率约25%，是未来十年肝硬化患者肝移植手术的主要病因[1]。NAFLD归属于中医“胁痛”“肝癖”“痞满”“积聚”等范畴[2]，然而目前NAFLD中医证候诊断及分型标准不一，种类繁杂，严重影响其中医药辨证论治。有鉴于此，本文系统梳理2006—2017年（共12年）NAFLD中医证候研究成果，对其分布特征进行文本信息挖掘，分析常见证型及证候要素，揭示其病因病机，为NAFLD的临床诊疗提供循证依据。

1资料与方法

1.1文献来源

在中国学术期刊全文数据库（CNKI），万方数据知识服务平台（WANGFANG DATA），维普中文期刊服务平台（VIP）收集2006—2017年期间（共12年）研究中医药相关的NAFLD临床研究文献。

1.2检索策略

以“非酒精性脂肪性肝病”为主题词进行第一次检索，再分别以“中医”“中西医”“中医药”“中药”“证候”“证素”為主题词进行二次检索，使用计算机检索配合手工检索2006—2017年收录在中国学术期刊全文数据库（CNKI），万方数据知识服务平台（WANGFANG DATA），维普中文期刊服务平台（VIP）上的中医药相关的NAFLD临床研究文献。

1.3纳入标准

1）与NAFLD相关的的中医药临床研究文献;2）诊断明确的NAFLD患者;3）有明确的辨证分型和（或）证候分类。

1.4排除标准

1）重复发表的文献仅取研究资料最完整的一篇，其他重复文献予以排除;2）综述、动物实验、药代动力学等非临床研究文献;3）临床个案报道或仅就单一证型讨论的文献;4）单一基本方治疗NAFLD，未提及辨证分型的文献。

1.5数据的规范与数据库的建立

1.5.1数据库的建立所有检索到的文献使用NoteExpress 3.2参考文献管理软件进行管理与筛选

1.5.2数据库的规范题录数据批量导入NoteExpress 3.2管理库中，查找指定数据库中的重复题目，查重字段选择为“题目类型，作者，年份，标题”，确定供进一步筛选的论文。两名作者手工通过题目、摘要及论文全文进行文献筛选，最终确定纳入的文献。

1.6文献质量评价

采用Jadad[3]量表评价随机对照研究文献质量、纽卡斯尔渥太华量表（The NewcastleOttawa Scale，NOS）[4]评价病例对照研究和队列研究文献质量、《美国卫生保健质量和研究机构（AHRQ）横断面研究评价标准》[5]评价描述性研究文献质量。

1.7数据处理

1.7.1规范证型名称提取文献中的中医证型，按照GB/T 16751.21997《中医临床诊疗术语·证候部分》[6]将内涵一致但名称不同的证型进行规范与合并。对于标准中未涉及的证型，参考《中医诊断学》[7]《中医内科学》[8]《中医证候规范》[9]进一步规范证型名称。如将湿热内蕴、湿热蕴结证统一合并为“湿热蕴结”。

1.7.2提取证候要素参考朱文锋教授《证素辨证学》[10]中提到的具体方法，将证素按照病位证素和病性证素进行拆分，如肝郁脾虚证，肝、脾即为病位证素，气滞、气虚即为病性证素，采用频数统计方法，归纳NAFLD主要中医证型及证候要素分布特征。

1.8数据分析

采用Excel 2016建立证型及证素原始资料数据库，并采用EpiDate 3.0对录入数据进行双录入核查，采用描述性统计分析NAFLD的中医证型及证候要素的分布特征。

2结果

共检索到2 297篇文献（其中CNKI 1 280篇、WANFANG DATA 683篇、VIP 334篇），筛选出符合研究要求的77篇文献，其中属于描述性研究44篇，属于病例对照研究24篇，属于随机对照研究7篇，属于队列研究2篇。

2.1文献基本信息情况

NAFLD年发表文献数呈逐年上升趋势，在2011年后增加明显，2012、2014和2016年发表的相关文献数量最多，各有11篇。NAFLD病例来源地涉及22个省（直辖市及特别行政区），其中以北京地区最多，共有15篇。见图1、图2。

2.2临床文献质量评价

描述性研究文献以中质量文献为主，有33篇（75.00%）;病例对照文献5☆及以上（满分9☆）文献数有20篇，占83.33%;随机对照研究文献高质量文献2篇，占28.57%;队列研究文献共2篇，质量评价分别为7☆和5☆。见表1。

剔除9篇低质量文献（4篇病例对照研究和5篇随机对照研究），得到68篇中高质量文献，再进行证型、病性和病位证素分析。

2.3中医证型分布构成情况

68篇文献共收录了NAFLD病例数共16 796例。按《中医临床诊疗术语·证候部分》规范化合并后，属于标实证有20个证型，本虚证有8个证型，本虚标实证及未定型有4个证型。其中标实证证型出现频次最多，占所有证型比例的60.03%。见表2。

2.4病性证素分布构成情况

NAFLD病性证素共有11个，其中主要的病性证素为湿（24.32%）、气滞（15.38%）、气虚（14.81%）和痰（14.22%）。按虚实证素分类，湿是主要的实性病性证素，气虚是主要的虚性病性证素。见表3。

2.5病位证素分布构成情况

NAFLD病位证素共有5个，分别为肝、脾、肾、胆和胃，其中主要的病位证素为肝（48.40%）和脾（38.85%），肝是关键病位证素。见表4。

2.6症状、舌脉分布构成情况

统计患者症状、舌脉结果表明：NAFLD患者症状共出现112个，以倦怠乏力、体胖、胁痛、纳差或纳呆为主;舌质共出现14种，以舌淡红、舌淡、舌红为主;舌苔共出现15种，以苔白腻、苔薄白、苔黄腻为主;舌形共出现5种，分别为齿痕、胖大、瘀斑瘀点、瘦小、裂纹;脉象共出现11种，以脉弦、脉滑为主。见表5、表6和表7。

3讨论

NAFLD患病率呈逐年上升趋势[1，1112]，但目前尚缺乏有效的干预方法。中医虽无NFALD病名，但早在《难经》中就有“肝之积，名曰肥气”的描述，根据其临床表现，目前多归属于“胁痛”“痞满”等范畴。近年来NFALD中医辨证治疗日益受到关注，发文数量呈逐年上升趋势，对NFALD中医药临床证候文献分析显示，涉及辨证分型有32个，对证型名称进行规范化后，常见证型主要有肝郁脾虚、湿热蕴结、痰瘀互结、痰湿内阻、湿浊内停和肝肾不足6型。

将NAFLD证型按本虚标实证型分类后发现，本虚标实证中以肝郁脾虚为主。情志失调，致使肝气郁结，横逆脾土，脾气本虚，又兼肝气所犯，导致脾胃运化功能受损，精微物质输布异常，水湿痰饮聚而为浊，再而成瘀生热，痰湿内阻、痰瘀互结于肝，发为此病。周滔[13]對120例NAFLD患者证候分析发现，脾气虚和肝气郁结最多见。王明德教授认为脾胃虚弱是本病发病基础，情志不畅致使肝脏疏泄失常，横逆犯脾，加重脾虚[14]。运用疏肝健脾化痰汤治疗本病，能有效改善患者血脂水平和胰岛素抵抗情况，提示肝郁脾虚是本病的关键病机[15]。

标实证中以湿热蕴结为主。湿热邪毒内侵，或素体脾虚，或饮食不节，加之过食膏粱厚味，使脾胃功能受损，水湿、痰浊、瘀血之物相继而生，郁久化热，湿热逾炽，最终湿热搏结于肝，而成此病。现代研究亦提示湿、痰、瘀、热是本病演化的关键环节，常用祛湿、化痰、活血化瘀和清热之法，如徐慧明研究显示NAFLD用药多以苦甘辛三类药性为主，取其清热、燥湿化痰和行气活血之效。

本虚证中以肝肾不足为主，部分患者会伴有牙齿松动、腰痛、腰酸、耳鸣等肾虚症状。王雁翔[1617]根据“肾生骨髓、髓生肝”“肝肾同源”理论，提出了肾虚在本病病机中的重要作用，认为肾中精气亏损，则藏精及气化功能失调，水不涵木温土，肝失疏泄、脾失健运，血脂失于正常运化，积于血中为痰为瘀，形成高血脂症，瘀阻于肝则形成脂肪肝。老年患者以肝肾不足居多，标实证较少，可能与年老体衰和发病日久，肾中精气衰微有关[18]。曾斌芳教授从肾虚角度阐释本病病情缠绵难愈的原因，认为肝脾功能失调，久则伤及肾中精气，肾气化失司，滋养、濡润及推动、温煦功能减弱，反过来影响肝疏泄和脾运化功能，最终导致病情缠绵难愈[19]。除此之外，脾肾阳虚也被认为与本病有一定关系，脾肾阳虚证患者较其他证型更易出现血脂、肝功能酶学、血清瘦素以及胰岛素抵抗指数异常。这提示治疗本病除应疏通气机、祛湿化痰和化浊祛瘀外，也要兼顾健脾补肾，以达补正祛邪之效。

综上所述，本研究对近12年NAFLD中医药相关证型文献进行梳理，统计出肝郁脾虚、湿热蕴结、痰瘀互结、痰湿内阻、湿浊内停和肝肾不足6型高频证型。NAFLD证型随疾病的进展变化阶段呈现不同，初期以实证为主，中期呈虚实夹杂，后期以虚证为多见，虚实间常相互转化。治疗上注重祛除实邪外，需兼顾调养脾肾。此外，NAFLD中医证候临床研究仍存在不足之处。临床高质量随机对照类研究较少，随机化方法使用不严谨。另一方面，现有研究多集中在东部沿海省份，对于内陆地区及西部省份地区研究较少，研究分布区域不均衡，难以了解NAFLD整体面貌特征。因此亟需开展高质量、多区域、多中心和大样本的NAFLD证候流行病学调查，阐明其证候分布特征，为临床诊疗提供更多优质的循证证据。

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（2018-12-10收稿责任编辑：徐颖）