补肺活血胶囊联合西医常规治疗慢性阻塞性肺病Meta分析

王海琳 李宣霖 刘冉 余海滨 余学庆

摘要 目的：系统评价补肺活血胶囊联合西医常规治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）有效性及安全性。方法：选取计算机检索Embase，PubMed，Cochrane Library，中国知网（CNKI）、万方数字化期刊全文数据（WANFANG DATA）、维普中文期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed），收集补肺活血胶囊治疗COPD随机对照研究，检索时限均为从建库至2017年12月。采用RevMan.5.3软件进行数据分析，并按照国际证据评价与推荐GRADE标准进行证据质量评价。结果：共纳入7个随机对照试验，共计662例COPD患者。补肺活血胶囊联合西医常规治疗COPD与单用西医常规比较，联合组在减少急性加重次数、提高6 min步行距离（6MWT）、减少咳嗽、咳痰、喘息症状積分、提高肺功能、降低圣乔治问卷积分（SGRQ）方面差异有统计学意义（P<0.05）;但2组患者在提高治疗有效率方面差异无统计学意义（P>0.05）。在进行敏感性分析后，结果发生逆转，则说明效应值敏感性高，稳定性差。不良反应方面，未见补肺活血解毒胶囊应用的不良反应报道。结论：补肺活血胶囊联合西医常规治疗COPD的疗效优于单用西医常规治疗。但由于纳入研究的质量偏低，且缺乏大样本证据支持，故临床上使用该证据进行决策仍需慎重。

关键词 补肺活血胶囊;慢性阻塞性肺疾病;随机对照试验;Meta分析;西药;研究质量;联合;有效性

Meta-analysis of Bufei Huoxue Capsules Cooperated with Western Medicine for Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Wang Hailin1，Li Xuanlin1，Liu Ran1，Yu Haibing2，Yu Xueqing1

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Bufei Huoxue Capsules combined with western medicine in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods：Computers were searched for Embase，PubMed，Cochrane Library，SinoMed，CNKI，VIP，and WANFANG DATA databases.Randomized controlled trials of Bufei Huoxue Capsules for the treatment of COPD were collected.The time limit for the search was from building database to December 2017.RevMan.5.3 software was used for data analysis，and the quality of evidence was evaluated according to the international evidence evaluation and recommended GRADE criteria.Results：A total of 7 randomized controlled trials were included with 662 patients with COPD.Meta-analysis showed that the combination of Bufei Huoxue capsules and western medicine in the treatment of COPD was associated with a reduction in the number of acute exacerbations，an increase in 6-minute walking distance（6MWT），a reduction in cough，sputum，wheezing symptom scores，and an increase in lungs compared with western medicine alone.There was a statistically significant difference in function and SGRQ scores（P<0.05）; however，there was no significant difference between the 2 groups in improving total effective rate（P>0.05）.After sensitivity analysis，the results were analyzed.A reversal occurred，indicating that the effect had high sensitivity and poor stability.Regarding adverse reactions，no adverse reactions reported by Bufei Huoxue Capsule were reported.Conclusion：Based on the existing clinical evidence，the therapeutic effects of Bufei Huoxue Capsules combined with conventional western medicine treatment of COPD is better than that of western medicine alone.However，due to the low quality of the included studies and the lack of support for large sample evidence，clinical use of this evidence for decision-making still requires caution.0510B22B-641D-458D-BCEB-DE920FD38F0F

Key Words Bufei Huoxue capsule; Chronic obstructive pulmonary disease; Randomized controlled trial; Meta-analysis; Western medicine; Research quality; Combination use; Effectiveness

中图分类号：R289.5;R563文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.021

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种常见的、可以预防和治疗的肺疾病，本病以持续呼吸症状和气流受限为特征[1]。每年有超过300万的患者死于COPD[2]，是全世界慢性致残和致死的主要原因。全球范围内，COPD的疾病负担在未来几十年里还将逐渐增加，其原因是危险因素的持续暴露和人口的老龄化。慢性阻塞性肺病是一种慢性病，患者在带病生存的过程中，生命质量逐年下降，而COPD单纯西医治疗多是对症治疗，以延长生存时间，虽然在一定程度上减缓了病情恶化，但对提高生命质量方面的疗效依然有限。COPD多属于中医学中的“肺胀”“咳嗽”等范畴。既往研究表明，中医药治疗COPD具有明显疗效。如何合理运用中医药联合西医常规治疗COPD，从而提高患者生命质量是今后的研究方向。目前，补肺活血胶囊联合西医常规治疗COPD临床研究较多，但缺乏系统的分析。因此，本研究以补肺活血胶囊联合西医常规治疗COPD临床疗效进行系统评价，希望为临床补肺活血胶囊治疗COPD提供依据。

1 资料與方法

1.1 文献来源

选取检索数据库：中国知网（CNKI）、万方数字化期刊全文数据（WANFANG DATA）、维普中文期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）;英文数据库Embase，PubMed，Cochrane Library。

1.2 检索策略

中文检索词确定为：补肺活血、COPD、慢性阻塞性肺病、慢性气道阻塞性疾病、慢性气道阻塞性肺病;英文检索词确定为：bufeihuoxue、COPD、chronic obstructive pulmonary disease。采用主题词和自由词相结合的检索策略，发表时间确定为各数据库建库至2017年12月，相关会议论文、学位论文等灰色文献亦在检索范围内。

1.3 纳入标准

1）随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs），无论是否采用盲法，语言不限。2）研究对象为COPD患者。诊断标准参考中华医学会呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2007年修订版）;3）观察组为补肺活血胶囊（剂量、用法及疗程不限）联合西医常规治疗，对照组为西医常规治疗，对照组和观察组的基础治疗均一致。

1.4 排除标准

1）重复发表的研究;2）普通综述、动物实验、系统评价及合并其他疾病的文献;3）数据不全或无法提取数据的研究;4）非随机临床对照试验。

1.5 资料提取

由2位研究员严格依照纳入标准、排除标准独立筛选文献，然后交叉核对，意见不一致时通过组内讨论或者根据第3位研究员讨论解决，并最终确定纳入文献。制定“文献信息提取表”，提取内容包括：纳入文献的基本信息、干预措施、疗效评价标准、方法学质量评价及结局指标。

1.6 数据分析

采用Revman 5.3软件进行数据分析。二分类变量采用比值比（Relative Risk，RR）和95%置信区间（95% Confidence Interval，95%CI）为疗效分析统计量;连续性变量采用均数差（Mean Differences，MD）和95% CI作为疗效统计量。由于纳入文献的患者来源不同，西医常规治疗方法不一，考虑临床异质性较大，故均采随机效应模型进行分析。对临床异质性来源进行敏感性分析，采用以下3种方法：1）去除权重较大的研究;2）逐一排除纳入研究，进行重新分析;3）改变合并效应模型，观察效应值和P变化。若异质性过大或无法找寻数据来源时放弃Meta分析，仅进行描述性分析。若研究数≥10篇的指标进行漏斗图分析，以检测是否有发表偏倚的可能。参考Cochrane协作网偏倚风险评价工具。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出相关文献294篇，排除重复文献144篇，阅读文题、摘要及进一步阅读全文后，对照纳入与排除标准，最终纳入文献7篇，均为中文文献。纳入文献的筛选流程见图1。

2.2 纳入研究

纳入7篇文献的研究均在中国进行，共纳入患者662例，其中观察组337例，对照组325例。最小样本量30例，最大样本量60例。年龄42～78岁。7篇文献中观察组均为补肺活血胶囊联合西医常规治疗;对照组均为西医常规治疗，西医常规治疗多以噻托溴铵吸入粉雾剂、布地奈德福莫特罗、沙美特罗氟替卡松、氨茶碱片、沙丁胺醇气雾剂、盐酸氨溴索片、氧疗等为主。疗程多为3个月。有4篇未报告不良反应，其余3篇文献均无任何不良反应。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

在纳入的7项[3-9]研究中，均提到“随机”字样，其中5项研究按随机数字表法分配[3，5-6，8-9]，所有研究均描述基线可比性，拟观察指标在结果部分均有报告，但都未提及盲法、分配隐藏，意向性分析。见图2。

2.4 结局指标

6 min步行距离、急性加重次数、圣乔治问卷、治疗有效率、肺功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1%）、咳嗽、咳痰、喘息症状积分。0510B22B-641D-458D-BCEB-DE920FD38F0F

2.4.1 6 min步行距离 2项研究报告了6 min步行距离[6，8]，分析显示2项研究间统计学异质性较大（P<0.001，I2=94%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：补肺活血胶囊联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=83.38，95% CI（62.85，103.90）]，差异有统计学意义（P<0.01）。见图3。

2.4.2 急性加重次数 3项研究报告了急性加重次数[3，6，9]，分析显示3项研究间异质性差异无统计学意义（P=0.80，I2=0%），采用随机效应模型进行Meta分析。補肺活血胶囊联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-1.40，95%CI（-1.58，-1.23）]，差异有统计学意义（P<0.01）。见图4。

2.4.3 圣乔治问卷 2项研究报告了圣乔治问卷[3，8]，分析显示2项研究间无统计学异质性（P=0.46，I2=0%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示补肺活血胶囊联合西医常规优于西医常规治疗[MD=-14.15，95%CI（-16.66，-11.63）]，差异有统计学意义（P<0.01）。见图5。

2.4.4 治疗有效率 3项[3，5，8]研究报告了治疗有效率，分析显示3项研究间异质性差异有统计学意义（P=0.02，I2=75%），采用随机效应模型进行Meta分析。由于统计学异质性较大，故进行敏感性分析，1）去除权重较大的研究[8]，P=0.33;2）逐一进行排除，重新分析。排除文献[5]，P=0.36;排除文献[3]，P=0.01;3）重新组合效应模型，西医干预措施有区别，无法重新组合。排除文献[3]时，P<0.05，结果发生逆转，则说明效应值敏感性高，稳定性差，结果不可靠。补肺活血胶囊联合西医常规治疗的FEV1/FVC与单用西医常规比较，差异无统计学意义（P=0.09）。见图6。

2.4.5 FEV1分析 3项研究报告了FEV1%，分析显示3项研究间异质性差异无统计学意义（P=0.13，I2=51%）[3-4，9]，采用随机效应模型进行Meta分析。补肺活血胶囊联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=5.02，95% CI（2.78，7.25）]，差异有统计学意义（P<0.01）。见图7。

2.4.6 FVC分析 3项研究报告了FVC[4，6-7]，分析显示3项研究间异质性差异无统计学意义（P=0.56，I2=0%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示补肺活血胶囊联合西医常规优治疗于西医常规治疗[MD=0.49，95% CI（0.41，0.57）]，差异有统计学意义（P<0.01）。见图8。

2.4.7 FEV1/FVC分析 3项[3-4，9]研究报告了FEV1/FVC，3项研究间异质性差异有统计学意义（P<0.001，I2=92%），采用随机效应模型进行Meta分析。由于统计学异质性较大，进行敏感性分析，1）去除权重较大的研究[4]，P=0.03;2）逐一进行排除，重新分析，结果示：排除文献[3]，P=0.004;排除文献[9]，P=0.16;3）重新组合效应模型，西医干预措施有区别，无法重新组合。排除文献[9]时，P>0.05，结果发生逆转，则说明效应值敏感性高，稳定性差，结果不可靠。补肺活血胶囊联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=7.37，95% CI（1.37，13.37）]，差异有统计学意义（P=0.02）。见图9。

2.4.8 FEV1分析 5项研究报告了FEV1[3-4，6-7，9]，分析显示5项研究间异质性差异有统计学意义（P=0.02，I2=64%），采用随机效应模型进行Meta分析。由于统计学异质性较大，故进行敏感性分析，1）去除权重较大的研究[9]，P=0.005;2）逐一进行排除，重新分析，排除文献[7]，P<0.000 1;排除文献[4]，P=0.001;排除文献[6]，P=0.003;排除文献[3]，P=0.000 4;3）重新组合效应模型，西医干预措施有区别，差异有统计学意义（P<0.05），无法重新组合。说明效应值敏感性低，具有良好的稳定性和可靠性。补肺活血胶囊联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=0.21，95% CI（0.10，0.33）]，差异有统计学意义（P<0.01）。见图10。

2.4.9 咳嗽症状积分分析 2项研究报告了咳嗽症状积分[7-8]，分析显示2项研究间异质性差异无统计学意义（P=0.33，I2=0%），采用随机效应模型进行Meta分析。补肺活血胶囊联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-0.62，95% CI（-0.75，-0.49）]，差异有统计学意义（P<0.01）。见图11。

2.4.10 咳痰症状积分分析 1项研究报告了咳痰症状积分[7]，补肺活血胶囊联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-0.90，95% CI（-1.01，-0.79）]，差异有统计学意义（P<0.01）。见图12。

2.4.11 喘息症状积分分析 2项研究报告了喘息症状积分[7-8]，分析显示2项研究间异质性差异无统计学意义（P=0.19，I2=41%），采用随机效应模型进行Meta分析。补肺活血胶囊联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-0.79，95% CI（-1.11，-0.48）]，差异有统计学意义（P<0.01）。见图13。

2.4.12 不良反应 纳入的7篇文献中，其中3篇报道了服用补肺活血胶囊后无任何不良反应[3-4，8]，4篇未报告服用补肺活血胶囊不良反应[5-7，9]。

3 讨论

慢性阻塞性肺病的主要临床症状是咳嗽、咳痰，喘息，密切相关脏腑为肺、脾、肾3脏，肺为气之主，脾为气之源，肾为气之根，中医认为本病为肺，脾，肾等多脏同病，本虚标实，虚实夹杂，血瘀是COPD主要病机也是重要兼证[10]。《丹溪心法·咳嗽》云：“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰夹瘀血碍气而病”。闫香桂等[11]认为肺气虚是COPD病机本源、脾肾亏虚是该病进展的关键，此外痰浊、血瘀贯穿COPD整个病程。马啸等[12]认为肺肾气虚是其根本原因;瘀血和痰饮是COPD的2个病理产物;而COPD的主要病理过程即肺肾气虚，痰瘀损伤肺络。有学者认为肺、脾、肾3脏亏虚为内在根本，外感六淫为COPD急性加重的重要因素，久病痰瘀，耗损正气是COPD反复发作原因所在[13]。也有学者表示0510B22B-641D-458D-BCEB-DE920FD38F0F

COPD内在之根源为肺脾肾之气亏虚，痰瘀互结为标实，相互影响[14]。又有学者认为从肾论治，并贯穿COPD治疗始终，临床收益颇丰[15]。

总之，虽不同医家对肺胀的病因病机认识不同，但总括起来不外乎：虚实夹杂，气虚为主，久病入络、兼有血瘀、痰饮等产物，益气、补虚、活血、通络、化痰等是治疗肺胀的重要治法。

在病因病机指导下的临床施治，在不同医家的谴方用药思想中找到相同之处。研究总结张念志教授多年临床经验发现[16]，通过运用益气活血化痰法，在临床中根据此法随证加减，效果显著。龙寿洪[17]临床观察48例肺胀患者，发现运用益气活血化痰法观察组的治疗有效率高于常规治疗的对照组（P<0.05）。有临床经验表明活血化痰法应贯穿肺胀治疗的始终[18]。李玲[19]研究发现针对肺肾气虚证的COPD患者，益气活血化痰法可降低患者炎性反应递质水平及改善临床症状。王娟等[20]总结名家经验，指出补益肺肾法也是治疗肺胀的一个重要治法，且临床效果显著。有医者从肺脾肾3脏着手，临床所用补虚药比例高达52%[21]。汪辉[22]研究结果表明，针对肺肾两虚证的肺胀患者，采用补益肺肾法联合西医常规的观察组效果优于单纯使用西医常规的对照组。肖俊杰[23]通过临床试验发现，西医联合补肺益肾、祛痰化瘀方能有效提高有效率，改善患者的生命质量。总之，不同医家虽具体治法有所不同，但总的治疗思路与原则仍不外乎，益气活血，补虚通络化痰。

在中医理论指导下的补肺活血胶囊以益气活血、补肺固肾益心为治则，兼具祛余邪之功效，其黄芪补脾肺之气，赤芍活血化瘀，补骨脂温肾纳气[24]。现代药理认为：黄芪含有的黄芪甲苷具有免疫调节，改善肺部缺血再灌注等作用[25]。此外黄芪还有降低血小板黏附，控制血栓形成，改善血流动力学的作用[26]。补骨脂辛温，入脾、肾经，所含补骨脂素能增加冠状动脉及末梢血管的血流量及具有性激素样作用，尤其适用于肾虚不纳气的咳喘[27]。赤芍其所含有效成分能改善改善肺血流，降低肺动脉压、改善心功能[28]，同时具有抗凝、改善循环及保护心肌细胞的功用。3药合用，共奏补肺健脾温肾、化瘀纳气平喘之功。

我们从循证医学的角度对补肺活血胶囊临床疗效进行Meta分析结果显示：补肺活血胶囊联合西医常规治疗COPD在降低临床症状积分、减少急性加重次数、提高6 min步行距离等方面均比单用西医常规治疗疗效更佳。但在提高治疗有效率方面无优势，在提高FEV1/FVC方面，由于敏感性高，结果不可靠。临床应用时仍需慎重，在不良反应方面，未见补肺活血胶囊不良反应的报道。

本研究的局限性在于：纳入的7个研究质量都不高。只有5篇提及具体随机方法，2篇文献未提及随机分组的方法，所有随机对照试验均未提及分配隐藏及盲法，存在较高的偏倚风险;因此需要开展更多设计严谨、规范、高质量的多中心随机临床试验研究来进一步验证其临床疗效。

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（2018-07-09收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81473799）作者简介：王海琳（1992.07—），女，硕士研究生，研究方向：中医药防治呼吸系统疾病，E-mail：15538225235@163.com通信作者：余学庆（1970.06—），男，博士，教授，研究方向：中医药防治呼吸系统疾病，E-mail：yxqshi@163.com0510B22B-641D-458D-BCEB-DE920FD38F0F