射干麻黄汤对治疗哮喘作用机理的研究进展

鲁杰铭 王家平 杨佳

摘要 哮喘是一种常见的具有复杂性状的，具有多基因遗传倾向的呼吸道疾病，射干麻黄汤在治疗哮喘方面，有显著疗效，此方出自我国现存最早的一部杂病类医书《金匮要略》的第七篇。本综述综合近年来射干麻黄汤对细胞白细胞介素（包括细胞白细胞介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-10）与过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）中PPARγ亚型及其配体结合两方面的影响，对气道重塑的分析，嗜酸性粒细胞的凋亡，以及在临床方面的相关研究，作出进一步总结，进而深度探寻射干麻黄汤对治疗哮喘的作用机理，对未来治疗哮喘提供相关借鉴方案。

关键词 哮喘;射干麻黄汤;机理;研究进展

Research Progress on the Mechanism of Shegan Mahuang Decoction in the Treatment of Asthma

Lu Jieming，Wang Jiaping，Yang Jia

（Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Asthma is a common respiratory disease with complex characters and tendency of polygenic inheritance.In the ancient Chinese book Synopsis of Golden Chamber：the earliest medical book of miscellaneous diseases，there were the records of Shegan Mahuang Decoction was highly curative in the treatment of asthma.This paper reviewed an integration of the effects of Shegan Mahuang Decoction on interleukin（including interleukin IL-4，IL-5，IL-6，IL-13，IL-17，IL-10）and on peroxisome proliferator-activated receptor γ expressions and its ligand-binding，the analysis of airway remodeling，the apoptosis of eosinophils and related clinical research，and made a further summary，so as to further explore the mechanism of action of Shegan Mahuang Decoction on asthma and provide relevant reference plans for future treatment of asthma.

Key Words Asthma; Shegan Mahuang Decoction; Mechanism; Research progress

中图分类号：R285.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.070

哮喘是一种常见的呼吸道疾病，其中儿童是哮喘的高发人群之一，现阶段，全世界儿童哮喘的发病率都在逐渐增长[1]，并成了世界卫生领域的焦点之一，大量的专家学者将目光集中于这一问题上[2]。咳嗽、胸闷、喘息和呼吸困难等[3]表征通常是哮喘的体现，其影响性质主要为气道高反应性[4]。射干麻黄汤是我国古代名方，其方出自汉代张仲景的《金匮要略》的第七篇——肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治，主要治疗寒饮郁肺所致的咳喘证[5]，方子中用到的药材包括麻黄、射干、细辛、五味子、紫菀、半夏、生姜和大枣等。经过大量的药理学研究，射干麻黄汤是可以降低气道内痰液的黏稠度，进而促进痰液排出，赵丽芸等[6]人以哮喘表征的动物为研究对象，证实了射干麻黄汤有祛痰、抗炎功效。本文在研究射干麻黄汤在治疗哮喘的机理方面做进一步介绍。

1 射干麻黄汤在哮喘案例中白细胞介素（IL-）的表达影响

哮喘本质为气道炎症，哮喘发生时，起到免疫功能的细胞（多种嗜酸性粒细胞，T淋巴细胞等）会介入到支气管哮喘的调整中。目前已有大量文献显示哮喘病爆发的机制中Th1/Th2的值失去平衡与Th2的活化、亢进2个方面均起到了关键的作用[7]。现阶段，IL-4，IL-5及IL-10等已被证实为Th2的产生物质。而目前最新发现Th17也是调控哮喘的免疫学基础[8-9]，其产物为IL-6，IL17。

1.1 射干麻黄汤对IL-4的影响

赵红等选用了40只6周龄清洁级SD大鼠作为实验对象，根据随机原则将实验对象平均分成正常、哮喘、地塞米松与射干麻黄汤4个组，每组十只，通过实验对比分析IL-4及IFN-γ（干扰素）/IL-4值產生的作用，实验证明哮喘组大鼠的IL-4较正常组的明显减少（P<0.01）[10]，而大鼠身体中含有的Th2占据绝对优势时，Th1与Th2比值的稳定会被打破，IL-4为Th2的其中一个产物，射干麻黄汤有效使IL-4降低，从而抑制Th2型的反应，这样可以对哮喘的发病起防治作用[11]。临床中陈华桥等选取78例咳嗽变异性哮喘患儿随机分为对照组，即给予孟鲁司特钠治疗，观察组，即给予射干麻黄汤治疗。最终比较2组血清的IL-4，发现射干麻黄汤对IL-4降低效果更为显著，从而证明上述观点[12]。

1.2 射干麻黄汤对IL-5、IL-10的影响

杨硕等讲51例中度患者随机分为对照组和实验组，对照组使用沙丁胺醇气雾剂，100 μg，4次/d：实验组不仅用了沙丁胺醇气雾剂，还比对照组多用了射干麻黄汤，每日一剂。取治疗前和治疗12周后的血清分别检测IL-5、IL-10。实验结果证明，射干麻黄汤能有效降低IL-5的水平，提高IL-10水平，從而抑制Th2细胞合成IL-5[13]，构成免疫反应负反馈机制[14]。

殷彬等将哮喘型大鼠随机分为正常对照组，模型对照组，小青龙汤+射干麻黄汤组及两者各自独立组，分别给予药物治疗，通过实验对比分析了大鼠血清内IL-5和IL-13的浓度，发现射干麻黄汤对降低IL-5，IL-13含量与模型对照组比较，降低效果显著（P<0.05），其合方小青龙汤+射干麻黄汤组效果更明显（P<0.05）[15]。

1.3 射干麻黄汤对IL-6、IL-10的影响

隋博文等选取60只健康雄性SD小鼠随机均分为空白对照组，哮喘组，地塞米松组及低、中、高3种不同浓度射干麻黄汤组，然后向这些小鼠腹腔注射OVA（卵清白蛋白）使其产生过敏反应，同时辅以气道雾化手法“制造”出哮喘小鼠模型进行实验，测定小鼠血清中的IL-6和IL-10含量。研究结果显示喂食了低中高3种不同浓度射干麻黄汤的那3组小鼠体内的IL-6比哮喘组的水平下降（P<0.05），IL-10水平升高（P>0.05）[16]。实验也进一步证明IL-10可以对炎性反应因子（IL-6等）发生反应起到抑制作用，进而抑制Th2和Th17型反应[17]。

1.4 射干麻黄汤对IL-17A、IL-17F的影响

隋博文等用上述实验方法选取60只小鼠随机分为空白对照组，哮喘小鼠模型组，地塞米松小鼠组及低、中、高3种不同浓度射干麻黄汤组，实验后测定小鼠血清中的IL-17A、IL-17F含量，并使用逆转录-聚合酶链反应法测定肺部的IL-17A mRNA、IL-17F mRNA含量。研究结果显示喂食了低中高3种不同浓度射干麻黄汤的那3组小鼠体内的IL-17AmRNA、IL-17F mRNA比哮喘组的水平降低（P<0.05），其中喂食了高浓度射干麻黄汤的那组小鼠体内的IL-17A mRNA、IL-17F mRNA含量显著减少，并于实验结束前恢复了Th1与Th2及Th17和Treg 2种比值的平衡关系[18]。

综上所述，射干麻黄汤能使IL-4，IL-5，IL-6，IL-17A及IL-17F等浓度减少，还能使IL-10浓度增加，从而控制Th1/Th2及Th17/Treg平衡。

2 射干麻黄汤在哮喘案例中气道重塑的影响

气道重塑是以气道炎症、组织损伤为诱导因素，随后不能正常修复，最后改变了哮喘患者的气道壁结构[19]。目前以哮喘疾病的进展来看，气道结构改变不仅会造成气道重塑愈发严重，同时还会造成轻重不一的不可逆性气流受限，因而常见药品被用于哮喘患者时药效一般不太明显，甚至出现抵抗现象[20]。

2.1 射干麻黄汤对MMP-2、TIMP-1的影响

近些年，一直将血清中的MMP-2、TIMP-1当做评价哮喘病严重程度和哮喘药效果的参数应用于临床[21-22]，因为它们参与气道重塑并且是气道纤维化的最明显的标识。

吴轶颖等使用射干麻黄汤（加味黄芩、川芎、厚朴、地龙等药）给104名患有哮喘的儿童（他们都满足诊断规定要求）[23]治病，将这些患儿依据随机原则均分成对照、观察2个组，最终发现射干麻黄汤可以维持MMP-2、TIMP-1二者的平衡，缓解气道重塑，改善气流受限，提高了临床疗效[24]。

2.2 射干麻黄汤对HIF-1α和 VEGF表达的分析

VEGF（血管内皮生长因子）不仅作为一种重要靶分子会在缺少氧气条件下被HIF-1α（缺氧诱导因子）影响[25]，它也是影响气道重塑的因素之一。其中HIF-1α是一种转录调节因子，在缺少氧气的环境中对哺乳动物的机体发挥着十分关键的作用[26]。刘鑫等选用40只雄性SD大鼠分为哮喘模型组、正常对照组以及低、高2种不同浓度射干麻黄汤组，通过对实验后VEGF、HIF-1α进行表征，发现射干麻黄汤可能有效减少了哮喘病鼠体内的HIF-1α、VEGF，从而抑制气道壁的增厚，延缓气道重塑的进程[27]。

2.3 射干麻黄汤对BALB/c的影响

经过研究发现，在气道重塑过程中TGF-β1（转化因子）同样能起到关键作用，TGF-β1可以促使成纤维细胞转变为肌成纤维母细胞，从而使气道胶原沉积和基底膜增厚[28]。张丽等采用定量PCR技术等方法针对喂食了射干麻黄汤的哮喘实验鼠进行检测了，重点监测了实验对象的气道重塑与TGF-β1的变化情况，测定结果发现BALB/c哮喘小鼠在使用射干麻黄汤气道重塑发生可以被抑制，这有可能是该药剂有效抑制了TGF-β1发挥作用[29]。赵辉等的测试：与正常对照组相比哮喘小鼠的BALF中TGF-β1浓度、肺部TGF-β1和TGF-β1 mRNA表达强度均明显增加（P<0.05）;经给中药处理后上述指标均明显降低，哮喘发作程度减轻（P<0.05）也同样证明该观点[30]。隋等进一步通过实验推测，TGF-β1的作用被射干麻黄汤有效削弱，使哮喘小鼠Th17细胞数有效降低，让CD4+CD25+Treg细胞数增加，调节了Th17/CD4+CD25+Treg的免疫紊乱，从而延缓了气道重塑[31]。

3 射干麻黄汤对哮喘在其他方面的影响

3.1 使用加味射干麻黄汤对哮喘小鼠肺组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达的影响

PPAR-γ亚型过氧化物酶体增殖剂激活受体作为一种能够被配体活化的核转录因子，活化后能调节控制许多靶基因的转录，从而产生各种生物学效应，特别是和哮喘患者气道炎症具有密切关联[32]。张丽等通过研究喂食射干麻黄汤对哮喘病鼠肺部PPAR-γ产生的作用，以微观视角——分子角度分析了该药剂治疗哮喘的机理。通过实验发现与正常对照组比较，射干麻黄汤组小鼠肺组织PPAR-γ数量及PPAR-γ mRNA表达明显增加（P<0.05）[33]，说明射干麻黄汤能让气道炎症有效减轻，使气道高反应性降低[34]，延缓气道重塑的进程[35]，这在一般的哮喘发作[36]还是咳嗽变异性哮喘[37]都有很好的疗效。

3.2 射干麻黄汤对嗜酸性粒细胞的影响

哮喘除了由T细胞参与，EOS（嗜酸性粒细胞）也参与其中[38]。罗光伟等以哮喘豚鼠为研究对象，探讨分析了射干麻黄汤对病鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中EOS阳离子蛋白（ECP）水平、EOS凋亡的作用。實验结果显示射干麻黄汤能使病鼠支气管肺泡灌洗液的EOS显著降低，而EOS凋亡明确升高（P<0.01）。ECP水平显著下降，显示射干麻黄汤能够加速哮喘患者气道EOS凋亡，进而EOS阳离子蛋白释放减少，这样就可以降低气道炎症的反应。

4 结语

哮喘是目前常见的呼吸道疾病，射干麻黄汤本身对治疗哮喘有很好的控制作用，其机理主要是通过以下4个方面来展现：射干麻黄汤可以通过控制细胞白细胞介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17含量水平下降和IL-10含量水平上升进而抑制Th2和Th17含量上升来维持Th1/Th2细胞平衡和Th17/Treg细胞平衡;射干麻黄汤可以维持MMP-2、TIMP-1二者的平衡，VEGF、HIF-1α以及TGF-β1来延缓气道重塑进程，从而抑制哮喘发作;射干麻黄汤能PPAR-γ数量及PPAR-γ mRNA表达明显增加，减轻气道炎症;射干麻黄汤可以降低BALF的EOS，使ECP释放量下降，减轻气道炎症。目前哮喘病仍然是一种复杂病例，所以射干麻黄汤治疗哮喘的的作用机理还有待完善。未来，我们需要从更多的角度来探寻射干麻黄汤治疗哮喘的机理，以此为借鉴，开发出更多针对哮喘的靶点药物，以此来解决哮喘问题。

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（2018-09-28收稿 责任编辑：苍宁）