1 289例注射用头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍不良反应分析

2019-09-10李永辉王芳郭瑞锋张轶华

中国药房 2019年17期

李永辉王芳郭瑞锋张轶华

中圖分类号 R453.2;R969.3;R969.2 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）17-2399-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.19

摘要目的：分析注射用头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍药品不良反应（ADR）发生情况，探究发生的规律和特点，为临床安全合理用药提供依据。方法：对2007年1月1日-2016年12月31日上报至国家药品不良反应监测系统的头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍ADR进行统计分析，包括报告类型、给药途径、报告单位类别、患者性别与年龄、ADR发生时间和月份、累及系统-器官、转归等，并分析可能的原因。结果：共计检索2 111例，最终纳入1 289例（2 177例次），其中严重报告166例（占12.88%）;给药途径以静脉滴注为主（1 275例，占98.91%）;报告主要来自基层医疗卫生机构（838例，占65.01%）;患者中男性（679例，占52.68%）略多于女性（610例，占47.32%），患者年龄为18 d～111岁，其中4岁及以下儿童发生ADR较多（“例数/年龄跨度”值为141/5=28.20，高于其他年龄段）;ADR发生在给药后1 min内～14 d，多数在给药后30 min以内发生（853例，占66.18%）;夏季（6～8月）发生ADR较多（424例，占32.89%）;ADR主要累及皮肤及其附件（1 059例次，占总例次的48.64%）、胃肠系统（343例次，占总例次的15.76%）和全身（291例次，占总例次的13.37%）;1 289例ADR患者中，好转和痊愈共1 255例（占97.36%）、死亡28例（占2.17%）、未好转4例（占0.31%）、出现后遗症2例（占0.16%）。头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍，存在理化性质改变的风险，进而降低药效和引起更多ADR。同瓶加入地塞米松不足以完全预防头孢曲松钠的过敏反应。结论：临床应避免将头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍给药，临床药师和医师应提高基层医疗机构临床药学服务能力，加强对患者的监护和宣传，防止药品ADR的发生。

关键词注射用头孢曲松钠;地塞米松;配伍;药品不良反应;安全性

Analysis of 1 289 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Cefatriaxone Sodium for Injection Compatible with Dexamethasone in the Same Bottle

LI Yonghui1，WANG Fang1，GUO Ruifeng1，ZHANG Yihua2（1.Hebei Provincial Center for Drug Monitoring and Evaluation， Shijiazhuang 050090， China;2.Hebei Institute for Drug Control， Shijiazhuang 050011， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the occurrence of the adverse reactions （ADRs） caused by the compatibility of Ceftriaxone sodium for injection and dexamethasone in the same bottle， and to explore the regularity and characteristics of ADRs， so as to provide reference for clinical rational use of drugs. METHODS： The ADRs caused by the compatibility of ceftriaxone sodium and dexamethasone in the same bottle， reported to the National Adverse Drug Reaction Monitoring System from January 1， 2007 to December 31， 2016 were analyzed statistically， including the type of report， route of administration， type of reporting unit， gender and age of patients， occurrence time and month of occurrence of ADR， involved systems/organs and outcome， etc. the potential reasons were analyzed. RESULTS： A total of 2 111 cases were searched， and 1 289 cases （2 177 case times） were collected， of which 166 cases （12.88%） were severe ADR; route of administration was mainly intravenous drip （1 275 cases， 98.91%）; ADR reports mainly came from primary medical institutions （838 cases， 65.01%）; the male （679 cases， 52.68%） were slightly more than the female （610 cases， 47.32%）; the age of patients ranged 18 days-111 years old. The children under 4 years of age had more ADR （“number/age span” value was 141/5=28.20 and higher than other age groups）; ADR occurred within 1 min to 14 d after medication， most of which occurred within 30 min （853 cases， 66.18%）; in summer （6-8 months）， ADR occurred more frequently （424 cases， 32.89%）; systems/organs involved in ADR were mainly skin and its appendants （1 059 case times， 48.64% of total case times）， followed by gastrointestinal system （343 case times， 15.76% of total case times）， systemic injury （291 case times， 13.37% of total case times）. Among 1 289 ADR patients， 1 255 cases （97.36%） were cured or recovered， 28 cases （2.17%） were died， 4 cases （0.31%） did not improve， and 2 cases （0.16%） had sequelae. The compatibility of ceftriaxone sodium and dexamethasone in bottles had the risk of physical and chemical changes， which can reduce the efficacy and cause more ADR. Dexamethasone in the same bottle was not enough to completely prevent the allergic reaction of ceftriaxone sodium. CONCLUSIONS： In clinic， ceftriaxone sodium and dexamethasone should be avoided to be administered in the same bottle; clinical pharmacists and physicians can improve the ability of clinical pharmaceutical care in primary medical institutions， strengthen monitoring and publicity for patients， and prevent the occurrence of adverse drug reactions.

KEYWORDS Cefatriaxone sodium for injection; Dexamethasone; Compatibility; Adverse drug reactions; Safety

头孢曲松钠（Cefatriaxone sodium）属于β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、半衰期长等显著优点[1]，在临床中广泛应用。地塞米松（Dexamethasone）属高效、低毒的糖皮质激素，其在与多种药物（如左氧氟沙星、葡萄糖酸钙等）混合输液时可产生浑浊、沉淀等化学物理反应，因此其在实际临床应用中存在一定的配伍禁忌[2]。虽然头孢曲松钠药品说明书载明“本品的配伍禁忌药物甚多，所以应单独给药”，且已有文献报道头孢曲松钠与地塞米松存在配伍禁忌[3-4]，但由于临床实践中头孢曲松钠与地塞米松混合配伍时，并未观察到明显的沉淀或溶液颜色改变的现象，因此头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍使用的现象在临床上特别是基层医疗机构仍普遍存在。2007-2016年，国家药品不良反应（ADR）监测系统中监测到头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍ADR达上千例，两者配伍使用的安全性和合理性亟待研究。本文对两者配伍后发生的ADR病例进行统计分析，重点探讨注射用头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍后发生的ADR的特点及两者同瓶配伍的合理性，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索国家药品不良反应监测系统2007年1月1日-2016年12月31日接收并确认的头孢曲松钠和地塞米松合并使用发生ADR的病例报告。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）患者使用的药品中同时包含头孢曲松钠和地塞米松的ADR病例报告，其中头孢曲松钠为怀疑药品，地塞米松为怀疑药品或者并用药品;（2）按照世界卫生组织的病例关联性评价标准对患者使用注射用头孢曲松钠和地塞米松与 ADR 间的关联性进行评价，选取关联性为“肯定”“很可能”或“可能”的病例报告;（3）报告单位类别为医疗机构;（4）在ADR过程描述中，明确表明头孢曲松钠和地塞米松同瓶使用的病例报告。

排除标准：（1）重复报告;（2）患者使用注射用头孢曲松钠、地塞米松与ADR的关联性评价为“可能无关”“待评价”或“无法评价”的病例报告;（3）报告单位类别为药品生产企业、药品经营企业或个人;（4）在ADR过程描述中，头孢曲松钠和地塞米松序贯使用、是否同瓶使用不明确的病例报告;（5）地塞米松用药目的为救治ADR，非原患疾病的病例报告;（6）ADR过程描述过于简单的病例报告。

1.3 统计学方法

对纳入分析的ADR病例报告提取ADR相关信息，采用回顾性研究方法对报告类型、用药情况、患者一般信息（性别与年龄）、既往史、ADR情况（发生时间、发生的月份、累及系统-器官及主要临床表现和转归）等信息使用Excel进行数据录入和处理。

2 结果

2.1 检索结果与报告类型

检索得到相关病例报告2 111例，根据纳入和排除标准，最终纳入1 289例（2 177例次）报告。1 289例报告中，严重类型报告有166例，占总数的比例为12.88%。ADR病例报告筛选和纳入流程图见图1。

2.2 用药情况

患者出现ADR的怀疑药品均包括注射用头孢曲松钠。怀疑药品或者合并用药中包括地塞米松，其中有地塞米松磷酸钠注射液（1 105例，占85.73%）、醋酸地塞米松注射液（115例，占8.92%）、注射用地塞米松磷酸钠（68例，占5.28%）、地塞米松棕榈酸酯注射液（1例，占0.08%）。

頭孢曲松钠和地塞米松同瓶配伍的给药途径有：混合后静脉滴注（1 275例，占98.91%）、混合后静脉推注（6例，占0.47%）、混合后肌内注射（5例、占0.39%）、地塞米松入壶后静脉滴注（2例，占0.16%）、混合后雾化吸入（1例，占0.08%）。

2.3 报告单位类别情况

按照报告单位所属的医疗机构级别统计，来自三级医院8例，占0.62%;来自二级医院443例，占34.37%;来自基层医疗卫生机构（包括社区卫生院、卫生服务站、卫生服务中心、乡镇卫生院、村卫生室、诊所等）838例，占65.01%。

2.4 患者性别与年龄分布

1 289例患者中，男性679例（52.68%），女性610例（47.32%）。总体来看，男性发生例数多于女性，随年龄增长，男性-女性比逐渐降低。年龄最小者为18 d，最大者为111岁，从例数/年龄跨度来看，发生例数最多的是婴儿（<1岁），其次为幼儿（1～4岁）。ADR患者性别与年龄分布见表1。

2.5 既往史

有819例记载了过敏史，其中810例无过敏史，9例有过敏史，分别为青霉素5例、氧氟沙星1例、具体药物未注明3例。

2.6 给药后ADR发生时间

1 289例ADR中，ADR发生时间最短为首次用药后1 min内，最迟为连续用药14 d。其中ADR在1 min之内出现的有44例。给药后ADR发生时间见表2。

2.7 ADR发生月份

对月发生例数进行统计分析，并绘制趋势图。ADR发生月份统计见图2。

从图2来看，ADR发生例数最高的月份为8月。按照季节来看，ADR发生例数夏季（6～8月，424例，占32.89%）>春季（3～5月，349例，占27.08%）>秋季（9～11月，330例，占25.60%）>冬季（12～2月，186例，占14.43%）。

2.8 ADR累及系统-器官

按照世界卫生组织术语集（WHO-ART）对1 289例（2 177例次）ADR累及系统-器官进行分类，结果见表3。

2.9 ADR转归

好转和痊愈1 255例（97.36%），死亡28例（2.17%），未好转4例（0.31%），患者出现后遗症2例（0.16%，其中1例患者出现脑死亡，另外1例患者出现肾功能、心功能衰竭，肝受损）。

3 讨论

3.1 头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍ADR的临床特点

从患者性别来看，发生ADR的例数男性略多于女性，婴幼儿的男性-女性比较高。彭秋燕等[5]报道头孢曲松钠所致ADR的儿童患者男性多于女性（男性-女性比为2.17），性别趋势结果与本文一致，男性-女性比较高可能与男性对药物的敏感性高或女性对药物的耐受性强有关。

从患者年龄来看，4岁以下儿童发生ADR例数较多。原因可能是幼儿身体尚未完全发育，免疫能力相对较弱，更易发生过敏反应。同时也与幼儿生理状况、药物代谢与成人不同有关，也可能与幼儿用药人数较多有关。经调查了解，头孢曲松钠具有禁忌证少、配药给药操作简单、给药次数少、ADR相对较少等优势，是多数医疗机构儿童相关抗感染治疗的首选头孢类品种。河北省药品监测评价中心曾就本研究召开专家咨询会，与会专家表示，幼儿感染发热时，家长易焦虑，地塞米松辅助退热效果明显，家长较认可，故头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍给药现象较普遍。

从ADR发生时间来看，在给药后30 min以内发生ADR的占66.18%，故临床应在ADR高发的时间段加强对患者的监护。

从ADR发生月份来看，夏季（6～8月）的发生例数明显高于其他季节，这可能与夏季室温较高，头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍溶液不稳定有关。

从累及系统-器官来看，皮肤及其附件损害排名第一位，且近半数（48.64%）。这与头孢曲松钠导致过敏反应有关，也有可能与头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍的溶液性质不稳定，有降解产物或聚合物生成致有关物质增多进而引起ADR有关。

3.2 头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍的合理性分析

3.2.1 理化性质及辅料在化学结构方面，地塞米松含两个烯键，具有一定的还原性，头孢曲松钠含有羧基，具有一定的氧化性，两者配伍有可能发生氧化还原反应或聚合反应，带来理化性质的改变。如使用近中性的氯化钠注射液作为溶剂，将地塞米松磷酸钠注射液加入头孢曲松钠输液中，将形成缓冲能力较低的磷酸盐缓冲液，会导致头孢曲松钠电荷环境改变，从而发生聚合反应，产生更多分子量更大的致敏原[2]。

在酸碱性方面，注射用头孢曲松钠为原粉无菌填装制剂，加水制成溶液后pH宜控制在6.0～8.0的弱酸性环境中[6]，β-内酰胺环在近中性的溶液环境中稳定性较好。本研究中使用最多的地塞米松的剂型是地塞米松磷酸钠注射液，其水溶液的pH在7.5～10.5时较稳定，显弱碱性。两者在同一水溶液中混合，存在发生酸碱中和反应的可能性[7]。如溶剂偏酸性，则头孢曲松钠相对稳定，地塞米松磷酸钠相对不稳定;如溶剂偏碱性，则头孢曲松钠相对不稳定，地塞米松磷酸钠相对稳定。

在辅料方面，头孢曲松钠属于β-内酰胺类抗菌药物，为无菌原料直接灌封，无辅料，适宜单独配液使用。地塞米松注射液的辅料中含有多羟基醇类物质（如丙二醇、甘露醇）[6]，醇类物质能加速β-内酰胺环水解[8]，降低头孢曲松钠的药效。

3.2.2 药品说明书头孢曲松钠药品说明书中明确提示，由于可能会产生药物间的不相容性，不能将本品与其他药品混合使用，需联合用药时应分别使用。故头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍不符合头孢曲松钠药品说明书的规定。本文有1例患者给药途径为雾化吸入，查阅头孢曲松钠与地塞米松的说明书均没有该给药途径，属于给药途径不适宜。

3.2.3 已发表的研究虽然史钟慧[9]、李娟[10]均报道，室温下6 h内，地塞米松在5%葡萄糖溶液中对头孢曲松注射液稳定性无影响，但该研究存在一定的局限性，温度限定了室温，尚未考虑炎热的夏季，溶剂均为适宜头孢曲松钠的偏酸性的葡萄糖溶液（pH为6.7～6.9），未考虑氯化钠等其他中性或偏碱性的溶剂，仅研究头孢曲松钠的稳定性，尚未研究地塞米松的稳定性。

从本研究的结果（图2）来看，按照ADR发生月份分析，室温偏高的6～8月ADR报告例数偏多，与侯莉等[11]报道ADR发生月份高峰点为8月的结果类似，这可能与夏季温度较高影响药液的稳定性相关。袁红[12]报道，35 ℃下头孢曲松钠单用时的降解速度比与地塞米松配伍时慢，其配伍后稳定性下降。

综上所述，头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍，存在理化性质改变导致药物有效成分降低、致敏原增多的风险[13]，进而降低药效和引起更多ADR，影响用药安全，因此不建议同瓶配伍。

3.3 地塞米松的用药目的分析

临床上地塞米松用药目的多为抗炎，也有用于预防過敏反应和辅助退热的。此处讨论后两者的合理性。

3.3.1 预防过敏反应地塞米松属临床常用糖皮质激素，具有较强的抗过敏和免疫抑制作用，因此有临床医师使用地塞米松预防头孢菌类的过敏反应。

①从起效时间来看：地塞米松起作用分为基因组效应和非基因组效应[2]，以前者为主，通过受体复合物与DNA的结合影响基因表达发挥作用，此过程至少需1 h以上。而头孢曲松钠引起的严重过敏反应多为Ⅰ型反应（速发型反应），往往在数分钟内发生，其作用迅速而强烈。本研究（表2）发现，头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍使用时ADR发生时间在给药后30 min内的病例占66.18%，因此，预防性给予地塞米松可能并不足以完全预防过敏反应。

②从起效剂量来看：司倩等[14]报道高剂量地塞米松可降低奥沙利铂过敏反应的发生率及严重程度，然而在本研究中，统计发现头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍以静脉滴注为主，这种方式下地塞米松单位时间内给予的剂量偏小，难以发挥疗效，ADR临床表现（表3）仍以皮疹、斑丘疹等过敏反应为主。入壶的给药方式，虽然剂量较大，但是预防性地应用地塞米松也可能会掩盖早期过敏反应[15]，失去第一时间停止用药及抢救的机会，从而导致严重过敏反应的发生。建议给药前询问患者有无过敏史，注重发生过敏反应后的治疗。

③从地塞米松的ADR来看：地塞米松可引起过敏反应[16]，甚至过敏性休克。地塞米松与多种药物联用时，常会将过敏反应产生的原因归于其他药物。混合静脉滴注时出现ADR，很难判断导致过敏的真正原因。因此不建议地塞米松与头孢曲松钠混合静脉滴注。

3.3.2 辅助退热地塞米松辅助退热，这种用法在基层及诊所较为多见，虽然效果显著可抑制高热的持续性，能稳定患者及家属情绪，但在没有查明病因时会掩盖疾病的症状，不推荐使用。卫生部明确要求，严格限制没有明确适应证的糖皮质激素的使用[17]，例如不能单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素。

3.4 报告单位类别分析

ADR报告主要来自基层医疗机构，这可能与不同级别医疗机构对头孢曲松钠与地塞米松能否同瓶配伍的认知有关。基层医疗机构，如乡镇卫生院，糖皮质激素类药物与抗感染类药物同瓶配伍，已是多年用药习惯。胡燕[18]报道抗生素知识的认知水平与临床医师工作单位的类别有关系，并建议基层医疗机构应开展系统、全面的临床用药监护教育和培训[19]，可采取院内讲座和去上级医疗机构学习等方式提高基层医务人员临床药学服务能力，指导患者安全合理用药，减少ADR的发生。

综上所述，头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍，存在理化性质改变的风险，进而降低药效和引起更多ADR。同瓶配伍的地塞米松不足以完全预防头孢曲松钠的过敏反应。临床应避免将头孢曲松钠与地塞米松同瓶配伍给药，防治ADR，保证患者用药安全。

参考文献

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