米氮平联合选择性钙通道拮抗剂治疗肠易激综合征有效性与安全性的Meta分析

蔡林坤 彭卓嵛 黄适 黄雅兰 陶丽芬 蓝斯莹

摘 要 目的：系統评价米氮平联合选择性钙通道拮抗剂（SCCB）治疗肠易激综合征（IBS）的疗效和安全性，为临床用药提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane 图书馆、PubMed、Embase、Medline、中国知网数据库、维普数据库、万方数据库，收集米氮平联合SCCB（试验组）对比SCCB（对照组）治疗IBS的随机对照试验（RCT）。筛选文献、资料提取后采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具评价文献质量，采用Stata 14.0软件进行Meta分析。结果：共纳入14项RCT，共计1 005例患者。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率[RR=1.34，95%CI（1.25，1.44），P<0.001]、治疗后神经肽Y水平[SMD=0.77，95%CI（0.49，1.05），P<0.001]、腹痛治疗有效率[RR=1.32，95%CI（1.06，1.66），P=0.014]、大便性状异常治疗有效率[RR=1.75，95%CI（1.36，2.27），P<0.001]均显著高于对照组，治疗后抑郁量表评分[SMD=-1.87，95%CI（-2.35，-1.39），P<0.001]、治疗后焦虑量表评分[SMD=-2.25，95%CI（-3.35，-1.15），P<0.001]、治疗后腹痛症状评分[SMD=-7.41，95%CI（-8.30，-6.51），P<0.001]、治疗后腹泻症状评分[SMD=-6.39，95%CI（-7.96，-4.81），P<0.001]均显著低于对照组;两组患者腹胀治疗有效率[RR=1.07，95%CI（0.90，1.28），P=0.421]、排便异常治疗有效率[RR=1.05，95%CI（0.88，1.26），P=0.588]、腹痛发生率[RR=0.45，95%CI（0.11，1.97），P=0.291]、乏力发生率[RR=5.00，95%CI（0.60，41.79），P=0.137]比较差异均无统计学意义。结论：米氮平联合SCCB能够显著提高IBS患者的疗效，改善其临床症状，且不增加腹痛、乏力等不良反应的发生。

关键词 米氮平;选择性钙通道拮抗剂;匹维溴铵;奥替溴铵;肠易激综合征;疗效;安全性;Meta分析

ABSTRACT   OBJECTIVE： To systematically review therapeutic efficacy and safety of mirtazapine combined with selective calcium channel blocker （SCCB） in the treatment of irritable bowel syndrome （IBS）， and provide evidence-based reference for clinical medication. METHODS： Retrieved from the Cochrane Library， PubMed， Embase， Medline， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about mirtazapine combined with SCCB （trial group） versus SCCB （control group） for IBS were collected. After literature screening and data extraction， quality evaluation was performed by using Cochrane system evaluator manual 5.1.0 recommend bias risk evaluation tool. Meta-analysis was performed by using Stata 14.0 software. RESULTS： A total of 14 RCTs involving 1 005 patients were included. The results of Meta-analysis showed that the total response rate [RR=1.34，95%CI（1.25，1.44），P<0.001]，neuropeptide-Y level after treatment [SMD=0.77，95%CI（0.49，1.05），P<0.001]， response rate of abdominal pain therapy [RR=1.32，95%CI（1.06，1.66），P=0.014] and response rate of treatment for abnormal stool characteristics [RR=1.75，95%CI（1.36，2.27）， P<0.001] were significantly higher than control group; the scores of depression scale after treatment [SMD=-1.87， 95%CI （-2.35， -1.39）， P<0.001]， anxiety scale after treatment [SMD=-2.25， 95%CI （-3.35， -1.15）， P<0.001]， abdominal pain symptom score after treatment [SMD=-7.41， 95%CI  （-8.30，-6.51）， P<0.001]， diarrhea symptom score after treatment [SMD=-6.39， 95%CI （-7.96，-4.81）， P<0.001] were significantly lower than those of the control group. There were no statistical significance in response rate of abdominal distension therapy [RR=1.07，95%CI（0.90，1.28），P=0.421] and response rate of abnormal defecation therapy [RR=1.05，95%CI（0.88，1.26），P=0.588]， the incidence of abdominal pain [RR=0.45，95%CI（0.11，1.97）， P=0.291] and exhaustion [RR=5.00，95%CI（0.60，41.79），P=0.137] between 2 groups. CONCLUSIONS： Mirtazapine combined with SCCB can significantly improve therapeutic efficacy of IBS patients， promote clinical symptoms， but do not increase the occurrence of ADR as abdominal pain and exhaustion.

KEYWORDS   Mirtazapine; Selective calcium channel blocker; Pinaverium bromide; Otilonium bromide; Irritable bowel syndrome; Therapeutic efficacy; Safety; Meta-analysis

肠易激综合征（Irritable bowel syndrome，IBS）为消化系统的常见病和多发病，临床表现为反复腹痛，并伴有排便习惯改变或排便异常，其病程迁延反复且缺乏特异性肠道生化学和形态学改变，症状的出现或加重常与患者精神因素或应激状态有关[1]。该病病理生理学基础主要为内脏感知和胃肠动力异常，而造成这些变化的机制至今尚未完全阐明，目前主要认为与心理因素有关[2]。有研究表明，IBS患者合并心理及精神障碍的比例明顯高于非IBS患者，且IBS患者的焦虑抑郁水平明显高于健康人群[3-4]。IBS患者的精神心理障碍越严重，其应对疾病的态度也更加消极，使得疾病迁延不愈[5-6]。

米氮平为新一代抗抑郁药，是一种5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，其可特异性地同时阻断5-HT3受体与5-HT2受体，具有调节内脏敏感性、胃肠动力及胃肠激素分泌的作用，已被用于治疗IBS[7]。临床研究表明，米氮平可改善IBS患者的腹痛、腹泻以及心理病理学等症状[8]。选择性钙通道拮抗剂（Selective calcium channel blocker，SCCB）属四铵基化合物，代表药物有奥替溴铵和匹维溴铵，现已被用于IBS的治疗，可改善IBS患者的大便均一性并提升其整体幸福感[9]。有研究发现，单用SCCB治疗IBS能够改善患者的腹痛、腹胀症状[10]。也有研究认为，随着生物-心理-社会因素和脑-肠轴在IBS病因学中研究的逐渐深入，使得IBS患者的焦虑、抑郁等精神状态在IBS的治疗转归中具有重要意义[11-12]。近年来的临床实践发现，单用SCCB治疗IBS的效果并不理想，因此选择其他药物联用已成为目前研究人员关注的重点，而米氮平联合SCCB已成为治疗IBS的一种新策略[13]。但目前对于米氮平联合SCCB治疗IBS的疗效及安全性研究的样本量较小，质量不高，且结论存在争议。为此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了米氮平联合SCCB治疗IBS的有效性和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 确诊为IBS，且纳入患者至少符合1种公认的IBS诊断标准，如《肠易激综合征诊断和治疗的共识意见（2007，长沙）》[14];患者性别、年龄、病程不限。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予米氮平+SCCB;对照组患者给予SCCB;SCCB包括奥替溴铵和匹维溴铵。两组患者均按综合治疗和个体化治疗的原则给予相应的生活指导和心理治疗。

1.1.4 结局指标 ①总有效率;②治疗后神经肽Y（NPY）水平;③腹痛治疗有效率;④腹胀治疗有效率;⑤排便异常治疗有效率;⑥大便性状异常治疗有效率;⑦治疗后抑郁量表（HAMD）评分;⑧治疗后焦虑量表（HAMA）评分;⑨治疗后腹痛症状评分;⑩治疗后腹泻症状评分;11不良反应发生率。疗效判定标准[15]——显效：所有症状基本消失;有效：大部分症状缓解或明显减轻;无效：症状均无明显改善。单项症状疗效判定标准[13]——显效：该项症状基本消失;有效：该项症状明显减轻或发作频率明显降低;无效：治疗后无改善。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。单项症状有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.1.5 排除标准 ①动物研究、综述、药动学或药效学研究;②试验设计不严谨或统计学方法运用不恰当的文献;③选择性报告结果者;④重复发表的文献;⑤除常规治疗外，加用其他治疗方法。

1.2 文献检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、Medline、中国知网数据库、维普数据库、万方数据库。中文检索词为“米氮平”“选择性钙通道拮抗剂”“解痉剂”“匹维溴铵”“奥替溴铵”“肠易激综合征”“结肠疾病”“随机对照”。英文检索词为“Mirtazapine”“ORG3770”“ORG-3770”“（n-methyl-11C）mirtazapine”“Selective calcium channel blocker”“Eldicet”“Pinaverium bromide”“Dicetel”“Otilonium bromide”“Oyndrome irritable bowel”“Irritable bowel syndrome”“Colon irritable”“Irritable colon”“ Randomized controlled”。检索时限均为各数据库建库起至2019年1月。

1.3 资料提取与质量评价

由两位研究者独立按照纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对，如有异议则与第三位研究者协商讨论解决。提取资料包括第一作者、发表年份、患者例数、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。按Cochrane系统评价手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对文献质量进行评价，具体包括：随机序列的产生;分配隐藏;对研究者和受试者实施盲法;对结局指标的盲法评价;结果数据报告的完整性;选择性报告研究结果;有无其他偏倚来源;每个条目分为低偏倚风险、不清楚和高偏倚风险[16]。

1.4 统计学方法

采用Stata 14.0 软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示，计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示。异质性检验采用χ 2检验。若各研究间无统计学异质性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效应模型进行分析;反之，则采用随机效应模型进行分析。若各研究间存在明显的临床异质性，则进行描述性分析[17]。对纳入研究结果的稳定性进行敏感性分析。采用倒漏斗图、Egger’s检验和Begg’s检验进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息

初检得到相关文献60篇，其中中文文献58篇，英文文献2篇。剔除重复发表文献后，阅读文题和摘要，并进一步阅读全文，最终纳入14篇文献[18-31]，共计1 005例患者，其中试验组503例、对照组502例。文献筛选流程见图1;纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入文献质量评价结果

所有研究均为RCT[18-31];5项研究[18，20，22，26，31]描述了使用随机数字表法，2项研究[19，29]使用随机双色球法;6项研究[18-21，23-24]报道患者签署了知情同意书;3项研究[24，29-30]描述了退出与失访情况;所有研究[18-31]的统计学方法均正确，组间分配均平衡，结果数据报告均完整，均未选择性报告研究结果，均未提及分配隱藏、盲法及是否存在其他偏倚来源，详见图2、图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 12项研究[19-23，25-31]报道了总有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.947，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.34，95%CI（1.25，1.44），P<0.001]。

2.3.2 治疗后NPY水平 7项研究[18-21，24，26，29]报道了治疗后NPY水平，各研究间有统计学异质性（P=0.015，I 2=62.1%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者治疗后NPY水平显著高于对照组，差异有统计学意义[SMD=0.77，95%CI（0.49，1.05），P<0.001]。

2.3.3 腹痛治疗有效率 4项研究[26，28-29，31]报道了腹痛治疗有效率，各研究间有统计学异质性（P=0.076，I 2=56.3%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患者腹痛治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.32，95%CI（1.06，1.66），P=0.014]。

2.3.4 腹胀治疗有效率 4项研究[26，28-29，31]报道了腹胀治疗有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.993，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图7。Meta分析结果显示，两组患者腹胀治疗有效率比较差异无统计学意义[RR=1.07，95%CI（0.90，1.28），P=0.421]。

2.3.5 排便异常治疗有效率 3项研究[26，28-29]报道了排便异常治疗有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.914，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图8。Meta分析结果显示，两组患者排便异常治疗有效率比较差异无统计学意义[RR=1.05，95%CI（0.88，1.26），P=0.588]。

2.3.6 大便性状异常治疗有效率 3项研究[26，28-29]报道了大便性状异常治疗有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.844，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图9。Meta分析结果显示，试验组患者大便性状异常治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.75，95%CI（1.36，2.27），P<0.001]。

2.3.7 治疗后HAMD评分 5项研究[22-23，25，28，31]报道了治疗后HAMD评分，各研究间有统计学异质性（P=0.010，I 2=70.1%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图10。Meta分析结果显示，试验组患者治疗后HAMD评分显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.87，95%CI（-2.35，  -1.39），P<0.001]。

2.3.8 治疗后HAMA评分 3项研究[22-23，25]报道了治疗后HAMA评分，各研究间有统计学异质性（P<0.001，I 2=89.0%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图11。Meta分析结果显示，试验组患者治疗后HAMA评分显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-2.25，95%CI（-3.35，-1.15），P<0.001]。

2.3.9 治疗后腹痛症状评分 2项研究[18，24]报道了治疗后腹痛症状评分，各研究间无统计学异质性（P=0.843，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图12。Meta分析结果显示，试验组患者治疗后腹痛症状评分显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-7.41，95%CI（-8.30，-6.51），P<0.001]。

2.3.10 治疗后腹泻症状评分 2项研究[18，24]报道了治疗后腹泻症状评分，各研究间有统计学异质性（P=0.047，I 2=74.7%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图13。Meta分析结果显示，试验组患者治疗后腹泻症状评分显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-6.39，95%CI（-7.96，-4.81），P<0.001]。

2.3.11 不良反应发生率 7项研究[22-23，25，27-28，30-31] 报道了不良反应，其中2项研究[22-23] 报道了不良反应发生率，其他研究仅进行了描述性分析，主要表现为腹痛和乏力。两组患者腹痛发生率[RR=0.45，95%CI（0.11，1.97），P=0.291]、乏力发生率[RR=5.00，95%CI（0.60，41.79），P=0.137]比较差异均无统计学意义（P>0.05），详见表2。

2.4 敏感性分析

以总有效率为指标，逐个剔除纳入研究后进行敏感性分析，结果发现剔除前后分析结果均无明显变化，提示本研究结论稳定、可靠，详见表3。

2.5 發表偏倚分析

以总有效率为指标绘制倒漏斗图，详见图14。由图14可知，各研究散点均在倒漏斗图范围内，图形分布基本对称，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。

以总有效率为指标绘制Begg’s漏斗图，以每一个独立研究RR值对数的标准误为横坐标，每一个独立研究RR值的对数值为纵坐标，详见图15。由图15可知，本研究尚未发现存在发表偏倚。

采用Stata 14.0软件进行总有效率的Egger’s检验，结果，t=1.12，P=0.289，提示本研究尚未发现存在发表偏倚，详见图16。

3 讨论

随着社会压力的增大、生活节奏的加快及饮食习惯的改变，IBS的患病率呈逐年上升趋势，且不同国家、不同地区IBS的患病率有所不同，在全世界范围内IBS的患病率约为13.5%，欧美国家的患病率为9%～22%，且女性患病率显著高于男性，我国患病率约为5.7%[32]。目前对于IBS的治疗主要以去除诱因和对症治疗为主，而SCCB是常用药物[10]。

有研究表明，与胃肠动力异常和IBS症状有关的可能机制之一为中枢神经系统中的NPY水平与肠道交感神经丛在边缘系统中参与整合抑制肠道运动及肠道激素分泌[33]。另有研究表明，认知行为疗法在减轻IBS症状严重程度和提高生活质量方面是有效的[34]。

匹维溴铵和奥替溴铵均为SCCB，口服后几乎不吸收，可直接作用于胃肠道平滑肌的电压依赖性钙离子通道，通过阻滞电压依赖性钙电流而发挥对胃肠道平滑肌的解痉作用，此外还可增强肠道的蠕动功能，通过对胃肠放射的抑制来减少肠道激素分泌并促进回肠重吸收功能，从而达到缓解腹痛、腹泻、腹胀等症状的目的[35]。

米氮平是中枢突触前膜α2受体拮抗剂，可增强肾上腺素能的神经传导[36]，同时阻断中枢的5-HT2受体和5-HT3受体，其左旋体阻断α2受体和5-HT2受体，右旋体阻断5-HT3受体，两种旋光对映体均具有抗抑郁活性[37]。有研究发现，米氮平可通过提高NPY水平（NPY有抗焦虑功能）而发挥对应激的拮抗作用，通过刺激5-HT3受体而释放5-HT，且5-HT可调节胃肠动力、内脏敏感性及分泌[8]。此外，5-HT3受体拮抗剂还能够改善IBS患者腹泻等症状，提高直肠痛阀，从而降低腹痛发作频率[38]。

本研究结果显示，试验组患者总有效率、治疗后NPY水平、腹痛治疗有效率、大便性状异常治疗有效率均显著高于对照组，治疗后HAMD评分、治疗后HAMA评分、治疗后腹痛症状评分、治疗后腹泻症状评分均显著低于对照组，两组患者腹胀治疗有效率、排便异常治疗有效率、腹痛发生率、乏力发生率比较差异均无统计学意义。

综上所述，米氮平联合SCCB能够显著提高IBS患者的疗效，改善其临床症状，且不增加腹痛、乏力等不良反应的发生。本研究的局限性为：（1）仅纳入了中文、英文发表的文献，未纳入其他语种发表的文献;（2）纳入文献数量有限，且样本量较小;（3）部分纳入的文献未提及患者是否签署知情同意书;（4）部分文献未详细报道退出、随访及失访情况;（5）所有文献均未对分配隐藏、盲法及其他偏倚来源进行描述。故此结论有待更多高质量、大样本、多中心RCT进一步证实。

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（收稿日期：2019-04-21 修回日期：2019-06-19）

（編辑：陈 宏）