密度泛函理论在多酚抗氧化机制中的应用

常瑞 朱秋劲

摘 要：天然多酚类化合物因富含酚羟基而具有优良自由基清除活性，其抗氧化活性的评价和作用机制解析备受人们关注。基于实验的体内外抗氧化活性评价法不能很好的探究酚羟基在不同环境、不同基团修饰、不同活性氧粒子情况下的抗氧化机制。多酚化合物分子结构与抗氧化效果间的关系依然困扰着人们，限制着对多酚的理性设计和深度利用。量子化学中的密度泛函理论是一种处理多电子体系的理论方法，广泛用于化学反应过程的模拟计算，在合适的理论水平下拟合实验结果良好，目前已成为研究天然产物反应活性的有力工具。通过总结密度泛函理论近年来其在多酚化合物抗氧化研究中的应用，为更好理解和应用多酚类化合物提供一定参考。

关键词：密度泛函理论;多酚;黄酮;抗氧化机制;计算

中图分类号：TS201.2

文献标识码：A

文章编号：1008-0457（2019）02-0052-09     国际DOI编码：10.15958/j.cnki.sdnyswxb.2019.02.010

Abstract：Natural polyphenolic compounds have excellent free radical scavenging activity due to their rich phenolic hydroxyl groups. The evaluation of antioxidant activity and related mechanism have attracted much attention. Evaluation of antioxidant activity based on the experiment in vitro and in vivo may not effectively explore and investigate the antioxidant changes of phenolic hydroxyl groups in different environments， different group modifications and different reactive oxygen species. The relationship between the molecular structure of polyphenolic compounds and the antioxidant effect is still not well understood， limiting the rational design and deep utilization of polyphenols. Density functional theory in quantum chemistry is a theoretical method for processing multi-electron systems， and widely used in the simulation of chemical reaction processes. It is a powerful tool for studying the reactivity of natural products because better fitting results at a suitable level. By summarizing its application in the anti-oxidation research of polyphenol compounds in recent years， it could provide a reference for better utilization of polyphenolic compounds.

Key words：density functional theory; polyphenols; flavone;antioxidant mechanism;calculation

多酚類化合物骨架由苯环结合多个羟基基团组成，其主要通过莽草酸和丙二酸途径合成，是一类复杂的植物次生代谢产物，其具有抗氧化、增强免疫、抑制癌细胞生长等作用，还是良好的生物相容材料[1]。合成抗氧化剂虽低价易得，但对人体有致癌的风险[2];某些天然多酚在特殊情况下也对蛋白质产生羰基化反应和巯基损失[3]。因此，理解多酚类的抗氧化机制和分子结构有助于合理利用天然植物多酚资源。目前，多酚类化合物抗氧化特性与其分子结构在基团修饰、溶剂环境、不同加工条件等特定环境下的关系依然不明确。经典的实验型抗氧化活性评价方法，仅能定性抗氧化性或宏观定量其抵抗活性氧粒子的能力，不能深入和细节性的讨论多酚类化合物的抗氧化机制和活性差异[4]。量子化学计算中的密度泛函理论基于分子体系电子密度，其作为一种分子研究工具已经广泛用于构效关系、电子结构参数、反应活性等不同角度的分子相关机制讨论[5]。本文就其近年来其在多酚类化合物抗氧化机制中的应用进行综述，为多酚化合物构效关系研究、分子修饰和理性设计等提供理论参考。

1 多酚与自由基

1.1 多酚分类

植物界含有多酚或酚类化合物及其衍生物达6500 种以上。石碧等在其《植物多酚》中把多酚分为两类，一类是多酚的单体，包括各种黄酮类化合物、绿原酸类、没食子酸和鞣花酸等，也包括一些接有糖苷基的复合类多酚化合物。另一类则是由单体聚合而成的低聚或多聚体，统称单宁类物质，包括缩合单宁中的原花色素和加水分解型单宁中的没食子单宁和鞣花单宁等，这和凌关庭等对多酚的分类是一致的[6-7]。此外，按照所含苯环单元的多少又可分为：简单酚类、苯醌类、羟基苯甲酸类、苯乙酸、苯乙酮类、羟基肉桂酸类、香豆素类、苯丙烯类、萘醌类、氧杂蒽酮类、茋类、蒽醌类、黄酮、异黄酮、黄烷酮、黄烷醇、黄酮醇、花色苷、木脂素类、双黄酮类、缩合单宁等[8]。

1.2 自由基分类

自由基是各种具有未配对电子的基团（含有的原子、原子团或分子），常处于不稳定状态，发生氧化反应时夺取其他物质的一个电子。体内大多数的自由基是活性氧或者活性氮。活性氧是氧化粒子的核心自由基，它包括了超氧阴离子O2.-·，羟自由基·OH，烷氧基ROO·，氢过氧自由基HOO·，分子氧O2，单线态氧.1O2，脂质过氧化物（R、RO、ROH）等。活性氮是基于氮原子的自由基，包括了氮过氧自由基ONOO.-，氮氧自由基NO·，二氧化氮NO2等[9]。自由基在机体内具有双重生物学效应，少量时具有杀伤外来微生物，舒张血管和传导讯号等积极的生理过程。但过多时破坏DNA 的碱基结构，诱导蛋白质发生交联聚合，最终引起机体组织的过氧化性损伤。许多神经退行性疾病如帕金森疾病和自由基反应相关[10]。抗氧化剂能够传递电子与氧化剂发生氧化还原反应，从而清除或抑制自由基。抗氧化看作是延迟，保护或者是移动对目标分子的氧化型损伤过程[11]。抗氧化剂可以直接或间接的方式，如：螯合金属，分解氢过氧化物，氢原子或者电子转移等来实现抗氧化活性。

2 多酚抗氧化研究方法

2.1 体外抗氧化活性评价

体外抗氧化活性评价法包括电子自旋共振 （Electron Spin Resonance，ESR）、抗氧化能力指数 （Oxygen radical absorbance capacity，ORAC）、总自由基捕获抗氧化参数 （Total radical- trapping antioxidant parameter，TRAP）、效抗氧化容量分析法（Trolox equivalent antioxidant capacity assay，TEAC）、二氯荧光素二乙酸酯法 （Dichorofluorescin-diacetane，DCFH-DA）、总氧自由基清除能力 （Total oxyradical scavenging capacity，TOSC）、二甲基对苯二胺法（ N，N-Dimethylphenylenediamine，DMPD ）、过氧化值（Peroxide value，PV） 法、共轭二烯过氧化物法、硫氰酸铁法 （Ferric thioeyanate method，FTC）、硫代巴比妥酸法 （Thiobarbituric acid，TBA）、克雷斯实验法（Kreis test）、亚铁还原能力 （ Ferric reducing antioxidant power，FRAP）以及1，1-二苯基-2-苦肼基清除能力（2，2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH）等. [12-13]。

2.2 密度泛函理論计算

量子化学基于量子力学的原理来研究化学反应，以精确求解分子体系定态薛定谔方程，得到相应的波函数和能量本征值为目标，常见的理论方法包括：半经验计算，密度泛函理论方法，从头算法（Hatree-Fock法，微扰法、耦合簇、组态相互作用等）。量化计算的精度依赖于基组和理论方法的选择。基组是对体系轨道的数学描述，对应于体系的波函数，常以高斯函数GTF做为基函数[14]。劈裂价键就是将价层电子的原子轨道用两个或以上基函数来表示。极化函数就是在劈裂价键基组的基础上添加更高角动量。弥散函数主要描述色散主导的弱相互作用和里德堡激发态等。实际计算中基本的基组有 （1） Pople系列基组：6-31G，6个GTF收缩度的基函数描述内层原子轨道，一个收缩度为3和一个未收缩的基函数描述价层原子轨道;6-311G表示有两个未收缩的基函数;6-31+G（d，p）中+表示对重原子加弥散函数，若为两个++表示对轻原子也加弥散函数。d表示对重原子加极化函数，p表示对轻原子加极化函数;（2） Dunning相关一致性基组 （cc-pVnZ系列）;（3） def2-系列基组;（4） 极化一致性基组pc-n;（5） Lanl赝势基组，其他更多基组可以从EMSL基组库获取。在诸多理论方法中，密度泛函理论基于Hohenberg-Kohn 定理，认为体系中的所有物理量都可以通过只包含电子密度的变量来唯一决定，但是该定理没有给出求电子密度函数、动能泛函和交换关联泛函的具体表达式[15]。后续出现的Kohn-Sham方程对关联泛函以外的各项都赋予了明确的表达形式，实现了将波函数转变为电子密度函数，多电子转变为单电子研究。关联泛函求解主要采用近似法，局域密度近似（ LDA），广义梯度近似（ GGA），及考虑到Hatree-Fock 交换的杂化泛函。最常用的杂化泛函有B3LYP、M05、M06、M05-2X、M06-2X、wB97XD等[16]。

密度泛函理论研究多酚抗氧化机制的一般过程为：首先对目标分子在合适的理论水平下进行几何构型优化，确定能量最低结构;其次是根据抗氧化电子转移过程对反应前后的结构进行优化和能量项计算;最后是根据能量差值进行相关评价指标比较和判定[17]。其中，能量项计算时常需以频率校正因子考虑焓值或吉布斯自由能校正量。目前多酚抗氧化过程主要是以下五种，（M表示某有机化合物主体，OH表示羟基，MOH表示酚类化合物，X·表示自由基）. [18]：

（1）氢原子转移机制HAT （Hydrogen atom transfer）

MOH + X· → MO· + XH

自由基X·将有机分子中的H抽取并转移到自身，并且使得有机分子变为自由基的过程。键解离能BDE（Bond dissociation energy）值和此过程相关，越低抗氧化活性越好。还有一种和HAT机制相似的质子耦合电子转移PCET机制（Proton coupled electron transfer），它与HAT 的区别在于质子与电子是一起协调地从不同位点进行转移，而HAT是把质子和电子做为氢原子这一单一实体进行转移。

（2）单电子转移机制SET （Single electron transfer）

MOH + X· → MOH·.++ X.-

绝热电离势AIP（Adiabatic Ionization Potential）和此过程相关，它是基态离子和分子在各自的优化结构上的能量差，表示提供电子的能力。和单电子转移比较类似的有形成自由基加合物机制RAF（Radical Adduct Formation），电子传递給自由基和酚类的复合物MOH-X。

（3）质子转移后单电子转移SET-PT机制（Single-electron transfer followed by proton transfer）

①MOH +X· → MOH·.++ X.-②MOH·.+→ MO· + H.+

第一步和绝热电离势AIP （Adiabatic Ionization Potential） 相关，第二步和质子解离焓PDE（Proton Dissociation Enthalpy）相关。

（4）连续质子损失的电子转移机制SPLET （Sequential proton loss electron transfer ）

①MOH→MO.-+H.+②MO.-+X·+H.+→MO·+XH

MOH的中间产物MO.-再次在自由基作用下形成自由基MO·，这种机制在极性环境中很常见。质子亲和能PA（Proton affinity）和第一步相关，电子转移焓ETE（Electron Transfer Enthalpy）和第二步相关。

（5）过渡金属螯合作用TMC（Transition Metals Chelation）

①H2O2+Mn.+→HO.-+HO·+M.（n+1）+②MOH→MO.-+H.+

Mn+表示金属离子，常见的Cu.2+、Fe.2+和Fe.3+可促进H2O2发生Fenton氧化，产生羟自由基攻击DNA。多酚酚类物质在反应中损失质子中和自由基，该过程与PA值相关。

上述机制涉及的计算方程总结如下[19]：

BDE=H（MO.-）+H（H·）-H（MOH） IP=H（MOH.+·）+H（e.-）-H（MOH）

PDE=H（MO.-）+H（H.+）+H（MOH.+·） PA=H（MO.-）+H（H.+）+H（MOH）

ETE=H（MO.-）+H（e.-）-H（MO.-）

多酚化合物不同位点处某项热力学值越低，表明该位点越容易进行该过程。此外还有最高电子占据轨道能级值（EHOMO）和最低电子空轨道能级值（ELUMO）值，两者能级差E（LUMO-HOMO）越小电子越容易发生跃迁，抗氧化活性越高[20-21]。

3 密度泛函理论与多酚抗氧化机制

3.1 酚酸类化合物

酚酸指同一苯环上有若干个酚性羟基的化合物。没食子酸是重要的酚酸之一，它存在于五倍子、橡树皮、漆树中，具有抗菌、抗癌、抗病毒、抗氧化活性。研究发现没食子酸抗氧化是由于强还原力和弱的螯合力[22]。在富含维生素C的条件下，没食子酸可以抑制花青素降解和显著的增加花青素的红色[23]。没食子酸结构见图1。（红色代表氧原子，灰色代表碳原子，白色代表氢原子，下同）。在过氧化氢和过渡金属的存在下，还原型没食子酸可以产生强氧化的羟自由基[24]。

影响酚酸抗氧化机制计算的因素很多，不同的理论水平、不同的溶剂效应对计算结果有一定差异。Werner等[25]在B3LYP/6-311++G（df，p）理论水平下计算发现没食子酸主要为HAT和TMC机制。而Rajan等[26]用明尼苏达泛函在M05-2X/6-311++G（d，p）水平下得出没食子酸酸性最高的4-OH是最佳活性位点，其清除自由基（·OO.-，·OH，CH3OO·）主要通过SPLET机制。Lespade等[27]采用分子动力学研究了没食子酸在水团簇与羟自由基和二氧化氮自由基的反应活性，结果表明电子转移机制优先于自由基加成。组合算法可以充分利用不同级别的计算水平优势，半经验AMI算法精度不高，但用于初步几何优化非常好。如陈莹等[28]在B3LYP/6-311++G（d，p）//AMI水平下对5种酚酸在不同介质下计算表明其在非极性溶剂中抗氧化活性满足：咖啡酸>没食子酸>阿魏酸>原儿茶酸>香草酸;极性溶剂中满足：没食子酸>咖啡酸>阿魏酸>原儿茶酸>香草酸。虽然泛函和基组有差异，但酚酸类化合物抗氧化起主要作用的基团定性却基本吻合，均主要为酚羟基。有学者对二十个酚酸化合物在B3LYP/6-311++G（d，p）水平下计算，发现在气相和苯中HAT是热力学优选机理，水和乙醇中则为SPLET[29]，和Marino等[30]结论一致。Cheng等[31]使用6-311++G（d，p）基组在M06，M05-2X，WB97XD和B3LYP不同泛函下计算羟基肉桂酸脱氢能量参数，得到其抗氧化机制为HAT，和Saqib等[32]对绿原酸抗氧化机制研究一致。Yang等[33]在M05-2X/6-311++G（d，p）水平得到芥子酸的抗氧化活性位点是苯环上的羟基。而M06-2X/6-311++G（d，p）水平下二氢咖啡酸和二氢阿魏酸的计算表明羧基的存在有利于提高对自由基的清除效率[34]。因此，泛函的差异对计算结果有一定差异。

相同泛函和基组下采用不同溶剂环境，不同的氧化环境，多酚类抗氧化效果也不同。Markovic等[35]在M05-2X/6-31+G（d，p）水平下使用SMD溶剂模型，得到没食子酸在非极性介质中清除H2O·效果最好。有学者等对没食子酸在不同极性环境和自由基种类下进行计算，发现其在水中清除羟自由基主要是HAT机制[36]。Toovic    ′等[37]在M06-2X/6-311++G（d，p）水平通过模拟生理条件下绿原酸单阴离子和双阴离子，两种阴离子对CH3OO·进行氢原子转移HAT机制，其对CH3OO·的反应性较低。Milenkovic       ′等[38]在M05-2X/6-311++G（d，p）水平对没食子酸与烷基过氧自由基的反应，该反应以HAT的方式发生，新形成的自由基在整个分子上通过自旋密度的离域稳定，而有害的过氧自由基被中和。多酚经过修饰后，其抗氧化活性会发生一定改变，如阿魏酸酯类衍生物的抗氧化活性比其母体分子有一定提高[39]。表明，酚酸化合物不同位点下的抗氧化能力不同，泛函选择主要以明尼苏达泛函为主。

3.2 黄酮类化合物

黄酮以2-苯基色原酮为骨架，结构示意图见图2。其可直接清除活性氧、螯合金属、缓解氮氧化物造成的氧化压力等。黄酮类化合物在某些条件下可以做为氧化促进剂。黄芩甙元含三苯酚结构时可促进过氧化氢的产生，并可协同二价铜促进活性氧的产生[40]。槲皮素是典型的黄酮类化合物之一，其分子结构见图3。

目前，黄酮抗氧化计算时泛函主要集中在B3LYP和M06-2X，MPWB1K，PBE0等。此外还有分子动力学、半经验算法，计算方法和水平较酚酸类丰富。刘科梅等[41]对4种异黄酮分子及脱氢结构用半经验法和分子力学法优化后，在B3LYP/6-311G（2d，2p）理论水平下计算了EHOMO和ELUMO值、原子净电荷分布、抽氢反应自由基生成热差等参数，发现抗氧化能力与其酚羟基位置有关，4-OH是染料木素和大豆苷元最主要的羟基活性部位，3-OH是橙桑黄酮和奥沙京最主要的羟基活性部位。丁豪等[42]在B3LYP/6-311G++（2d，2p）水平对5个黄酮类化合物从几何构型、氢键数目、不同位置酚羟基解离焓、HOMO和LUMO及其能级差等角度进行了分析，发现酚羟基活性因其位置不同有差异，B环4位羟基因解离焓最小是抗氧化的主要位点。谢湖均等[43]在B3LYP/6-31+G（d）水平下计算槲皮素分子脱氢自由基的相对稳定性、脱氢解离焓和抽氢活化能，发现4位羟基活性最高，其反应活性主要来源于相邻羟基之间的弱氢键相互作用。

除了计算水平差异，黄酮分子构象变化，酚羟基酸性不同、环境和基团修饰差异也与抗氧化关联。Zhang等[44]采用分子动力学模拟升温退火结合B31YP/6-31G理论水平研究不同黄酮分子抗氧化活性差异，发现不同的黄酮分子不同环之间的二面角导致构象扭转，电荷分布和氧化还原反应电子转移因此不同，是黄酮抗氧化活性差异因素之一。酚羟基的解离能是衡量其强弱的标志，酚羟基氢原子所带正电荷越正，与自由基上带负电荷的氧原子吸引作用越强。胡冬华等[45]在B3LYP/6-311G++（d，p）水平计算发现低酸度的黄酮不易清除过氧化氢自由基，邻位二羟基和3-OH基团酸性较大。Sykula等[46]以B3LYP/6-31G（d，p）水平发现席夫碱形式的橙皮素（3′，5，7-三羟基-4'-甲氧基黄烷酮）在甲醇和二甲基亚砜中清除自由基时7-OH基团先去质子化成阴离子，后进行SPLET和HAT机制。Wang等[47]将吸电子基团-NO2和给电子基团-NH2构建到染料木黄酮，在B3LYP/6-311++G（2d，2p）水下计算表明气相和甲醇相中分别为HAT和SPLET机制，-NH2基团的引入可提高其抗氧化活性。Zheng等[48]在M062X/6-311+G（d，p）水平对白杨素，高良姜素，芹菜素，柚皮素，木犀草素，桑色素等4位不同羟基取代的黄酮类化合物在苯，氯仿，二甲基亚砜，水相下研究C2=C3双键对抗氧化的影响，发现3-OH基团易受影响。Tiwari等[49]以M06-2X/6-311++G（d，p）染料木黄酮，大豆苷元及其甲基衍生物可从生物系统中清除自由基。在基于HAT的自由基清除中，存在以下列顺序：·OH>·OCH3>NO2·。红茶中儿茶素在酶促反应产生茶黄素和茶红素后，抗氧化作用并没有降低，而是茶黄素可以通过抑制氧化酶系与络合诱导氧化的金属离子途径抑制自由基产生[50]。以上均表明黄酮类化合物清除自由基的机制主要是酚羟基与自由基发生抽氢反应，生成较稳定的半醌式自由基，从而终止自由基链式反应。

3.3 其它多酚

白藜芦醇是一种非黄酮类多酚天然抗氧化合物，广泛分布于自然界中红葡萄果实和葡萄酒制品中[51]，结构见图4。姜伟等[52]对7种白藜芦醇及其多羟基衍生物进行计算分析，发现电荷差值较大的位点都集中在3-OH位、5-OH位以及4-OH位基团上，其中各羟基的活性顺序满足4位羟基>3位羟基>5位羟基，且4位羟基位是主要的活性位点。Cheng等[53]在M06-2X/6-311G（d，p）水平下计算发现反式白藜芦醇通过SET机理修复2'-脱氧鸟苷自由基。Zheng等[54]在M062X/6-311+G（d，p）水平研究了白藜芦醇甲基和异戊烯基取代后的抗氧化活性，表明取代后可降低抗氧化活性，这和白藜芦醇衍生物若存在吸电子基团是不利于其抗氧化性一致[55]。相同水平下对二氢杨梅素及其3位羟基不同链长甲酯化衍生物在四氯化碳，氯仿，乙腈和水下进行研究，表明在氯仿中3-OH和5-OH基团偏向于HAT，乙腈和水中偏向SPLET，链长不会改变其抗氧化活性[56]。Bravo等[57]在M06-2X/6-311+G（d，p）水平下以过渡态理论研究香豆素不同抽氢通道与活性氧粒子的反应速率，满足的顺序为·OH>·OCH3>·OOH>·OOCH3。Xue等[58]在B3LYP/6-311++G（2d，2p）//B3LYP/6-31G（d）水平研究了香豆素-查耳酮雜化物的自由基清除活性，表明非极性溶液中主要为HAT机制，而SPLET主要在极性介质中。Andres等[59]对荭草苷、牡荆素、杨梅苷、异牡荆甙、金丝桃苷、异槲皮甙、柚皮苷、槲皮苷等复合多酚在B3LYP/6-31+G水平下进行计算，通过多元线性回归法建立多酚化合物量子化学参数与抗氧化活性的构效方程，计算表明电子焓值、熵值、EHOMO、ELUMO和能级差对多酚抗氧化能力影响最大[60]。Mendes等[61]在B3LYP/6-311G（d，p）水平下二氢杨梅素3，4'-O-α-L-鼠李糖苷，最低解离能为79.13 kcal/mol，发生HAT机制。可以看出，M062X泛函对于多酚计算结果定性较好，对于多酚苷类化合物以较小的基组效果较好，且酚羟基抗氧化依然以HAT机制为主导。

4 展望

多酚类化合物的抗氧化机制因分子结构差异，修饰基团效应，活性氧粒子种类和反应条件介质不同而具有一定差异。总体而言，理论水平选择上，在合适的基组下采用主流的泛函如B3LYP、M05-2X、M06-2X等对结果往往定性差异大：普遍存在结构优化时选择给氢原子也加弥散函数的现象，如6-31++G（d，p）基组，这使得对于多酚类这种原子数较多的化合物几何优化耗时不小。也有部分研究采用了更为合适的6-311G（d，p）基组进行优化。不同条件下，如溶剂极性差异、分子构象差异、所含修饰基团差异、特定pH值下不同的质子化状态等均使得多酚化合物的抗氧化机制存在一定差异。综合多种活性氧粒子与多酚相互作用，可以明确酚羟基在清除自由基过程中的关键贡献，且不同部位的羟基活性因分子环上基团之间的电子相关效应而有一定的差异。

目前，除了采用典型的五種抗氧化机制路径涉及到的热力学参数判定相关机制外，还有一些根据分子自身的结构信息，如原子电荷、前线分子轨道、福井函数等，它们很好的构效关系的角度与多酚抗氧化相联系，有效体现了密度泛函理论应用分子结构本身信息的挖掘。

但是，密度泛函理论虽然计算精度高，但是对于包含复杂结构体系的化合物进行模拟时具有费时昂贵困难，效果不如简单体系好的缺点。如何精确计算大分子体系，尤其是多酚化合物中的非单体物质，苷类物质等的抗氧化过程还有待解决。此外，对于更加真实和复杂的体系，如活性氧团簇与多酚的动力学相互作用、多酚与多种非有机体系中发生氧化还原反应的机制、多酚的理性设计与活性提高等方面，仅靠密度泛函理论还难以实现，需要结合分子动力学等方法。随着高性能计算的发展和理论化学的发展，密度泛函理论对于多酚化合物以及更多食品功能因子的应用也将越来越广泛和深入。

参考文献：

[1] 何知恩，孜力汗，刘源涛，等.多酚类材料的应用研究及前景展望[J].生命的化学，2017，37（6）：919-924.

[2] Poljsak B，uput D，Milisav I. Achieving the balance between ROS and antioxidants：when to use the synthetic antioxidants[J].Oxidative medicine and cellular longevity，2013（4）： 956792

[3] Cao Y，True A D，Chen J， et al. Dual role （anti-and pro-oxidant） of gallic acid in mediating myofibrillar protein gelation and gel in vitro digestion[J].Journal of agricultural and food chemistry，2016，64（15）：3054-3061.

[4] Amorati R，Pedulli G F，Cabrini L，et al. Solvent and pH effects on the antioxidant activity of caffeic and other phenolic acids[J].Journal of agricultural and food chemistry，2006，54（8）：2932-2937.

[5] Amic D，Davidovic-Amic D，Beslo D，et al. SAR and QSAR of the antioxidant activity of flavonoids[J].Current medicinal chemistry，2007，14（7）：827-845.

[6] 宋立江，狄 莹，石 碧. 植物多酚研究与利用的意义及发展趋势[J].化学进展，2000，12（2）：161-170.

[7] 姜 楠，王 蒙，韦迪哲，等.植物多酚类物质研究进展[J].食品安全质量检测学报，2016，7（2）：439-444.

[8] 王 俏，邹 阳，钟 耕，等.多酚类单体物质抗氧化活性的研究[J].食品工业科技，2011，32（1）：137-145.

[9] Radi R. Oxygen radicals，nitric oxide，and peroxynitrite：Redox pathways in molecular medicine[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2018，115（23）：5839-5848.

[10] Apak R，zyürek M，Gülü K，et al. Antioxidant activity/capacity measurement. 2. Hydrogen atom transfer （HAT）-based，mixed-mode （electron transfer （ET）/HAT），and lipid peroxidation assays[J].Journal of agricultural and food chemistry，2016，64（5）：1028-1045.

[11] 李维熙，李怡芳，何蓉蓉. 儿茶素类化合物抗氧化评价方法及作用机制的研究现状[J].中药新药与临床药理，2016，27（2）：295-303.

[12] Amic   ′ A，Markovic      ′ Z，Markovic      ′ J M D， et al. Free radical scavenging and COX-2 inhibition by simple colon metabolites of polyphenols：A theoretical approach[J].Computational biology and chemistry，2016，65：45-53.

[13] Fernando I P S，Kim M，Son K T，et al. Antioxidant activity of marine algal polyphenolic compounds：a mechanistic approach[J].Journal of Medicinal Food，2016，19（7）：615-628.

[14] Jensen F. Atomic orbital basis sets[J].Wiley Interdisciplinary Reviews：Computational Molecular Science，2013，3（3）：273-295.

[15] Kohn W，Becke A D，Parr R G. Density functional theory of electronic structure[J].The Journal of Physical Chemistry，1996，100（31）：12974-12980.

[16] Bickelhaupt F M，Baerends E J. Kohn-Sham density functional theory：predicting and understanding chemistry[J].Reviews in computational chemistry，2000：1-86.

[17] Mazzone G，Russo N，Toscano M. Antioxidant properties comparative study of natural hydroxycinnamic acids and structurally modified derivatives：Computational insights[J].Computational and Theoretical Chemistry，2016，1077：39-47.

[18] Jeremic S，Markovic Z，Milenkovic D， et al. Scavening Potency of Anion of Gallic Acid with Different Radicals[J].Zbornik radova，2014，19（21）：305-309.

[19] Tanaka K，Sakai S，Tomiyama S， et al. Molecular orbital approach to antioxidant mechanisms of phenols by an ab initio study[J].Bulletin of the Chemical Society of Japan，1991，64（9）：2677-2680.

[20] Leopoldini M，Russo N，Toscano M. The molecular basis of working mechanism of natural polyphenolic antioxidants[J].Food Chemistry，2011，125（2）：288-306.

[21] Trouillas P，Marsal P，Siri D，et al. A DFT study of the reactivity of OH groups in quercetin and taxifolin antioxidants：the specificity of the 3-OH site[J].Food Chemistry，2006，97（4）：679-688.

[22] Yen G C，Duh P D，Tsai H L. Antioxidant and pro-oxidant properties of ascorbic acid and gallic acid[J].Food Chemistry，2002，79（3）：307-313.

[23] Roidoung S，Dolan K D，Siddiq M. Gallic acid as a protective antioxidant against anthocyanin degradation and color loss in vitamin-C fortified cranberry juice[J].Food chemistry，2016，210：422-427.

[24] Badhani B，Sharma N，Kakkar R. Gallic acid：a versatile antioxidant with promising therapeutic and industrial applications[J].RSC Advances，2015，5（35）：27540-27557.

[25] Werner I，Bacher A，Eisenreich W. Retrobiosynthetic NMR studies with 13C-labeled glucose formation of gallic acid in plants and fungi[J].Journal of Biological Chemistry，1997，272（41）：25474-25482.

[26] Rajan. A computational investigation on the structure，global parameters and antioxidant capacity of a polyphenol，Gallic acid[J].Food Chemistry，2017，220：93-99.

[27] Lespade L.Ab initio molecular dynamics of electron transfer from gallic acid to small radicals：A comparative study between hydroxyl and nitrogen dioxide radicals[J].Computational and Theoretical Chemistry，2018，1135：6-10.

[28] 陳 莹，徐抗震，宋纪蓉，等.酚酸抗氧化活性的理论计算[J].食品科学，2011，32（9）：36-39.

[29] Chen Y，Xiao H，Zheng J，et al. Structure-thermodynamics-antioxidant activity relationships of selected natural phenolic acids and derivatives：An experimental and theoretical evaluation[J].Plos one，2015，10（3）：e0121276.

[30] Marino T，Galano A，Russo N. Radical scavenging ability of gallic acid toward OH and OOH radicals. Reaction mechanism and rate constants from the density functional theory[J].The Journal of Physical Chemistry B，2014，118（35）：10380-10389.

[31] Cheng J C，Dai F，Zhou B，et al. Antioxidant activity of hydroxycinnamic acid derivatives in human low density lipoprotein：mechanism and structure-activity relationship[J].Food Chemistry，2007，104（1）：132-139.

[32] Saqib M，Iqbal S，Mahmood A，et al. Theoretical investigation for exploring the antioxidant potential of chlorogenic acid：a density functional theory study[J].International Journal of Food Properties，2016，19（4）：745-751.

[33] Lu Y，Wang A H，Shi P，et al. Kinetic Reaction Mechanism of Sinapic Acid Scavenging NO2 and OH Radicals：A Theoretical Study[J].PloS one，2016，11（9）：62-72.

[34] Amic   ′ A，Markovic     ′ Z，Klein E， et al. Theoretical study of the thermodynamics of the mechanisms underlying antiradical activity of cinnamic acid derivatives[J].Food chemistry，2018，246：481-489.

[35] Djorovic J，Markovic Z，Jeremic S，et al. Investigation of Reaction of Gallic Acid with Superoxide Radical Anion，Hydroxyl Radical and Methyl Peroxy Radical[J].Zbornik radova，2014，19（21）：293-300.

[36] orovic   ′ J，Markovic     ′ J M D，Stepanic     ′ V，et al. Influence of different free radicals on scavenging potency of gallic acid[J].Journal of molecular modeling，2014，20（7）：2345.

[37] Toovic    ′ J，Markovic     ′ S. Antioxidative activity of chlorogenic acid relative to trolox in aqueous solution-DFT study[J].Food Chemistry， 2019，278：469-475.

[38] Milenkovic       ′ D，orovic    ′ J，Petrovic     ′ V， et al. Hydrogen atom transfer versus proton coupled electron transfer mechanism of gallic acid with different peroxy radicals[J].Reaction Kinetics，Mechanisms and Catalysis，2018，123（1）：215-230.

[39] Borgohain R，Handique J G，Guha A K，et al. A theoretical study on antioxidant activity of ferulic acid and its ester derivatives[J].Journal of Theoretical and Computational Chemistry，2016，15（4）：1650028.

[40] Procházková D，Bouová I，Wilhelmová N. Antioxidant and prooxidant properties of flavonoids[J]. Fitoterapia，2011，82（4）：513-523.

[41] 劉科梅，聂 挺，潘栋梁，等.4种异黄酮抗氧化活性的构效关系[J].食品科学，2016（23）：1-6.

[42] 丁 豪，苏里阳，王文君，等.昆仑雪菊中5个黄酮类化合物抗氧化活性的DFT研究[J].农产品加工，2016（11）：1-4

[43] 谢湖均，雷群芳，方文军. 槲皮素抗氧化活性的密度泛函理论研究[J].化学学报，2010，68（15）：1467-1472.

[44] Zhang D，Liu Y，Chu L，et al. Relationship between the structures of flavonoids and oxygen radical absorbance capacity values：a quantum chemical analysis[J].The Journal of Physical Chemistry A，2013，117（8）：1784-1794.

[45] 胡冬华，高艳辉，陈雪松，等.几种玉米须黄酮分子结构性质及抗氧化活性的量子化学研究[J].东北师大学报（自然科学版），2009（4）：107-111

[46] Sykula A，Kowalska-Baron A，Dzeikala A，et al. An experimental and DFT study on free radical scavenging activity of hesperetin Schiff bases[J].Chemical Physics，2019，517：91-103.

[47] Wang L，Yang F，Zhao X， et al. Effects of nitro-and amino-group on the antioxidant activity of genistein：A theoretical study[J].Food Chemistry，2019，275：339-345.

[48] Zheng Y Z，Deng G，Chen D F，et al. The influence of C2=C3 double bond on the antiradical activity of flavonoid：Different mechanisms analysis[J]. Phytochemistry，2019，157：1-7.

[49] Tiwari M K，Mishra P C. Scavenging of hydroxyl，methoxy，and nitrogen dioxide free radicals by some methylated isoflavones[J].Journal of molecular modeling，2018，24（10）：287.

[50] 屠幼英，楊子银. 红茶中多酚类物质的抗氧化机制及其构效关系[J].中草药2007，38（10）：1581-1589

[51] 裴 玲，卞 贺. 白藜芦醇及其衍生物抗氧化活性的密度泛函理论研究[J].天然产物研究与开发，2016（7）：1008-1050.

[52] 姜 伟，张 璐，陆 豫，等.7种白藜芦醇及其多羟基位衍生物的清除自由基活性机理的理论预测分析[J].南昌大学学报（理科版），2016，40（3）：269-275.

[53] Cheng X，An P，Li S，et al. Repair Activity of trans-Resveratrol toward 2’-Deoxyguanosine Radicals[J].The Journal of Physical Chemistry B，2018，122（16）：4397-4406.

[54] Zheng Y Z，Chen D F，Deng G，et al. The antioxidative activity of piceatannol and its different derivatives：Antioxidative mechanism analysis[J].Phytochemistry，2018，156：184-192.

[55] Galano A，Mazzone G，Alvarez-Diduk R，et al. Food antioxidants：chemical insights at the molecular level[J].Annual review of food science and technology，2016，7：335-352.

[56] Zheng Y Z，Deng G，Chen D F，et al. Theoretical studies on the antioxidant activity of pinobanksin and its ester derivatives：Effects of the chain length and solvent[J].Food chemistry，2018，240：323-329.

[57] Garzón A，Bravo I，Barbero A J，et al. Mechanistic and kinetic study on the reactions of coumaric acids with reactive oxygen species：a DFT approach [J].Journal of agricultural and food chemistry，2014，62（40）：9705-9710.

[58] Xue Y，Liu Y，Luo Q，et al. Antiradical Activity and Mechanism of Coumarin-Chalcone Hybrids：Theoretical Insights[J].The Journal of Physical Chemistry A，2018，122（43）：8520-8529.

[59] Andres garzon. Mechanistic and Kinetic Study on the Reactions of Coumaric Acids with Reactive Oxygen Species：A DFT Approach[J].Journal of agricultural and food chemistry，2014，62：9705-9710.

[60] 籍宝霞. 多酚量子化学精度计算及抗氧化构效模型建立[J].食品科学，2009 （13）：153-156.

[61] Mendes R A，Almeida S K C，Soares I N， et al. A computational investigation on the antioxidant potential of myricetin 3，4’-di-O-α-L-rhamnopyranoside[J].Journal of molecular modeling，2018，24（6）：133.