基于神经血管单元黄精及其提取物的药理学研究进展

晁斌　黄世敬

[摘要] 神经血管单元作为神经系统结构和功能的基本单位，是现代药理学在神经系统方面研究的重点方向，为进一步明确黄精及其提取物在神经血管单元方面的药理作用，本文通过综合分析黄精及其提取物在神经血管单元方面的相关文献，发现黄精及其提取物通过調控神经细胞的凋亡、抗氧化、改善神经血管单元各部分的微结构并诱导生长因子的分泌以影响神经系统的结构和功能，从而维持着脑组织微环境的稳定以治疗相关神经系统疾病，因此，黄精及其提取物在治疗神经系统疾病可能具有潜在作用。

[关键词] 黄精;提取物;药理;神经血管单元

[中图分类号] R284.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（c）-0030-04

Advance in pharmacological studies of Polygonati Rhizoma and its extract based on neurovascular unit

CHAO Bin   HUANG Shijing

Research and Development Center of Traditional Chinese Medicine， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing   100053， China

[Abstract] As the basic unit of structure and function of nervous system， neurovascular unit is an important aspect in the research of modern pharmacology of nervous system. In order to further understand the pharmacological effects of Polygonati Rhizoma and its extract on neurovascular unit， articles about the pharmacological effects of Polygonati Rhizoma on neurovascular unit are analyzed comprehensively. It is found that Polygonati Rhizoma and its extract affect the structure and function of the nervous system by regulating the apoptosis of nerve cells， anti-oxidation， improving the microstructure of each part of neurovascular unit and inducing the secretion of growth factors. So Polygonati Rhizoma may have the capacity for maintaining the stalibity of microenvironment of brain. Therefore， the application of Polygonati Rhizoma and its extracts may play a potential role in the treatment of nervous system diseases.

[Key words] Polygonati Rhizoma; Extract; Pharmacology; Neurovascular unit

黄精（Polygonati Rhizoma）为百合科黄精属，黄精、多花黄精和滇黄精的干燥根茎，具有补肾益精、滋阴润燥的功效。《本草纲目》记载，黄精可“补诸虚、止寒热、填精髓”，为“血气双补之王”，是一种药食同源性植物。黄精含有糖类、甾体皂苷、黄酮及蒽醌类化合物等多种化学成分，糖类和甾体皂苷类为其主要药效成分。糖类中黄精多糖是主要活性成分之一[1]，不同种属的黄精中黄精多糖的含量不同，其中多花黄精的含量最高，但在种植品中滇黄精的含量最高[2]。甾体皂苷在黄精中的种类比较多，目前共分离出75种甾体皂苷[3]。神经系统疾病是危害人类健康的常见病和多发病，是人类致残和致死的常见原因之一，并给社会和家庭带来严重的负担。神经血管单元是神经系统的基本结构和功能单位，因此，针对神经血管单元进行相关的药物研发可以为中枢神经系统疾病的防治提供新的机遇。综合近年的药理学研究发现，黄精及其提取物在修复损伤的神经细胞的多个环节中起作用，同时对胶质细胞和血管内皮细胞也有一定的影响。因此，本文对于黄精及其提取物在神经血管单元方面的药理作用进行综述。

1 黄精与神经血管单元的作用

1.1 对相关凋亡基因的影响

凋亡是细胞程序性的自我破坏和死亡，可以避免造成机体自身的损害。B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、热休克蛋白（heat shock protein，HSP）等为抑制细胞凋亡基因，而B淋巴细胞瘤-2基因相关X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated protein，Bax）、半胱氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate-specific proteinase-3，Caspase-3）等为促细胞凋亡基因。在神经系统的凋亡过程中，Bcl-2家族是必不可少的，Bcl-2/Bax比值的变化决定了细胞是否会发生凋亡。胡国柱等[4]研究发现黄精多糖能显著降低缺氧复氧培养诱导的神经细胞凋亡率，增加缺氧神经细胞Bcl-2蛋白的表达，减少Bax蛋白表达，提高Bcl-2/Bax比值以避免缺氧的神经细胞凋亡。当中枢神经系统形成大量的自由基时，也可以导致神经细胞的坏死或凋亡[5]。黄精及其活性成分之一黄精多糖对自由基损伤具有明显的抵抗作用，说明黄精及黄精多糖可能具有抗神经细胞凋亡的作用[6]。此外，黄精能够提高细胞Na+-K+-ATP酶的活性，从而使机体细胞Na+-K+-ATP酶功能免遭破坏，当神经细胞Na+-K+-ATP酶的活性降低，导致能量代谢紊乱，进而使神经细胞凋亡，这也提示黄精可能具有抗神经细胞凋亡的作用[7]。人及动物的神经细胞在凋亡过程中会伴随端粒酶活性的下降，因此抑制染色体末端的端粒缩短及其酶的活性下降，可以使神经细胞免于凋亡[8]。研究证实黄精能明显提高小鼠脑组织的端粒酶活性，推测黄精可能具有抗神经细胞凋亡的作用[9]。黄精多糖对抗β-淀粉样多肽（25-35）[Amyloid-beta（25-35）peptide，Aβ（25-35）]诱导的PC12细胞凋亡的保护作用与磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidyl inositol-3-kinase/Protein kinase B，PI3K/PKB）信号通路的增强有关，预处理的黄精多糖能显著减少细胞死亡和Aβ（25-35）引起的Bax/Bcl-2比例升高[10]。此外，Zhang等[11]研究表明在PC12细胞中黄精多糖显著抑制Aβ（25-35）诱导的Caspase-3的激活，并增强Akt蛋白的磷酸化水平，使用PI3K抑制剂预处理完全废除了黄精多糖对细胞抵抗Aβ（25-35）诱导的神经细胞凋亡的保护作用。在微结构上也有证据表明黄精及其提取物具有改善凋亡的作用，易玉新等[12-13]研究证实Aβ（25-35）所致的阿尔茨海默病模型可以使SD大鼠锥体细胞层明显减少，细胞变小、排列稀疏且不规则，可见核固缩、细胞空泡样变性等病理改变，而黄精多糖可显著改善模型大鼠的海马病理改变，说明注射Aβ（25-35）的大鼠海马组织细胞出现明显的细胞凋亡，黄精多糖的干预使海马组织细胞凋亡数量明显减少，推测黄精多糖可显著改善阿尔茨海默模型大鼠海马细胞的凋亡来改善其病理结构。

1.2 抗氧化作用

机体的抗氧化防御体系有酶促与非酶促反应系统，酶促反应系统主要由超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）及总抗氧化能力（T-AOC）等一些酶类组成，而非酶促体系主要由维生素、氨基酸和金属蛋白质组成。SOD作为氧自由基的清除剂，能够有效地清除超氧阴离子自由基，使细胞免受损伤。丙二醛（MDA）是衡量机体自由基及损伤程度的敏感指标。黄精及其多糖能通过提高线粒体抗氧化的活性，降低线粒体内过氧化氢和MDA含量，对线粒体有保护作用，并降低脑缺血再灌注损伤大鼠血浆MDA的生成和血浆总钙含量来减轻脑水肿的程度，同时能清除自由基和超氧阴离子，达到抗氧化损伤的作用[14]。王玉勤等[15]在小鼠力竭实验中证实黄精多糖高剂量组脑组织MDA含量明显低于对照组和低剂量组，而脑组织中SOD、GSH-Px和T-AOC的活性明显增高，说明黄精多糖在抑制脑组织过氧化和抑制氧化酶活性降低等方面具有积极的作用。韦素珍等[16]将老龄小鼠随机分为黄精提取液高、中、低剂量组和生理盐水对照组，连续灌胃21 d后检测其心、脑组织中SOD及MDA含量，黄精提取液中、低剂量组SOD含量均较对照组明显升高，低剂量组变化是最明显的，而高剂量组脑组织中SOD含量升高不明显;黄精提取液高、中、低三组中MDA含量与对照组相比均降低，其中中剂量组比较明显。杨华杰等[17]在对小鼠抗疲劳和抗氧化实验中证实黄精生品的SOD最高，并且与空白组对比有明显差异;炆制的黄精SOD较空白组有所提高，但不具有统计学意义;九蒸九晒所制的黄精和酒制黄精的SOD活力较空白组降低，可能与黄精总多糖的含量多少有关，由于经过各种不同的方式加工后，黄精多糖的含量降低，因此可以推测多糖能够提高小鼠SOD的活力，降低MDA的水平。

1.3 对血管的作用

脑部的血管为神经系统中各种细胞提供氧气及营养物质，并引导神经系统中各种细胞对局部的变化做出合适的应答。缺血缺氧对脑血管的影响是十分显著的，无论是从结构还是功能上。在结构方面主要表现在毛细血管超微结构上的改变，赵小贞等[18]研究发现，当双侧颈总动脉结扎后，大鼠毛细血管内皮细胞中的线粒体结构变得模糊，毛细血管的基底膜局部增厚，密度不均匀，基膜外突起肿胀，内容物减少甚至消失，而服用黄精口服液的大鼠基底膜轮廓清楚，密度均匀，内皮细胞内线粒体病变明显减轻。Yang等[19]研究认为黄精多糖更倾向于通过改善动脉形态保护内皮细胞免受过氧化氢诱导的损伤和凋亡的影响。血管在神经血管单元中的功能的一个重要体现是通过是神经细胞与内皮细胞之间的相互作用呈现的，而神经生长因子（BDNF）是其相互作用重要的纽带。BDNF主要由星形胶质细胞与内皮细胞分泌的多种营养因子中的一种，是中枢神经系统中最丰富的神经营养因子之一，在神经生长、分化、凋亡、突触可塑性等方面发挥着重要作用[20];血管内皮细胞的缺血缺氧可以激活血管内皮生长因子信号通路，血管内皮生长因子诱导内皮细胞产生BDNF，从而影响神经系统的结构和功能[21]。BDNF的功能是通过与其特异性受体酪氨酸激酶B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）受体的结合，使其磷酸化，继而启动相关的级联反应。祝凌丽等[22]将48只大鼠分为正常组、模型组、氟西汀组及黄精皂苷低、中、高剂量组，测定海马和大脑皮层中的BDNF及TrkB的表达，显示模型组海马、大脑皮层中BDNF、TrkB阳性细胞数目少于正常组和黄精皂苷低、中、高剂量组，说明黄精皂苷能有效抑制慢性应激模型大鼠海马和大脑皮层神经元BDNF和TrkB表达量的降低。

1.4 对神经元的作用

神经元是大脑的基本单位，其不同于其他细胞的一个重要的方面就是在分化后不能分裂，因此，通常成年后哺乳动物中枢神经系统中的神经元在被损毁后，不能自我修复，亦不能被替换。神经元功能活动的失常引起微循环的障碍，而局部血流量减少导致神经元结构和功能的进一步损伤甚或死亡[23]。唐伟等[24]研究显示黄精多糖能明显缓解慢性脑缺血大鼠前额皮质和海马区内神经元减少的情况，并能够明显改善大脑皮层、海马CA1区神经细胞超微结构的损伤，从而減轻慢性脑缺血对相关功能的影响。王威等[25]研究发现缺血缺氧组大鼠的前额皮质和海马区神经元内尼氏体阳性神经元明显减少，染色较浅，而黄精多糖组大鼠尼氏体阳性神经元数目明显多于模型组，由此可见，黄精对于神经元损伤的改善十分明显。

1.5 对胶质细胞的作用

神经系统中的胶质细胞主要包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞，星形胶质细胞是神经系统内数量最多、分布最广的胶质细胞。星形胶质细胞可以调节神经系统发育和突触之间神经递质的传递，同时在神经组织的修复与再生中也有重要的作用。在正常的情况下，星形胶质细胞的细胞核多呈圆形或椭圆形，且其周围的间隙较窄，细胞核内的常染色质比较细小且分散，异染色质相对较少，星形胶质细胞的胞质清晰而透亮，且含有胶质丝，但细胞器比较少[26]。大脑缺血缺氧损伤可导致星形胶质细胞释放一些毒性物质参与神经系统疾病的病理过程，并改变胶质细胞的微结构，而黄精能够改善这种微结构的变化，进而改善胶质细胞的功能。赵小贞等[27]研究证实脑组织缺血缺氧导致星形胶质细胞肿胀，并有大量的溶酶体在细胞的胞体内形成，而服用黄精口服液后，星形胶质细胞仅突起有轻度的水肿，局部的星形胶质细胞增多，经推测黄精口服液可能是抑制了星形胶质细胞的过度活化，减少终足水肿，促进胶质细胞、神经细胞和血管内皮细胞之间的相互作用，改善了微循环，提高脑部的血液供应。

1.6 对神经递质的作用

在中枢神经系统中，突触之间信息传递最重要的方式是化学传递，神经递质是其重要的载体。神经递质是在神经元内合成的，通过突触前膜释放，与突触后膜相应的受体结合以发挥作用。中枢神经系统中的神经递质主要包括生物原胺类、氨基酸类和肽类等，而黄精及其提取物对于神经递质的调控作用主要集中在乙酰胆碱和单胺类神经递质上。烟碱样乙酰胆碱受体是目前认为黄精及其提取物作用更密切的受体，未小明等[28]将阿尔茨海默病大鼠随机分为模型组、黄精水煎剂低剂量组和高剂量组，并以生理盐水作为对照组，连续6周后，检测大鼠前额叶皮质和海马α7-烟碱样乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR）的表达发现，模型组大鼠前额叶皮质和海马α7nAChR表达水平较对照组明显下调，低剂量组、高剂量组α7nAChR表达水平较模型组明显升高，高剂量组α7nAChR 表达水平较低剂量组升高。单胺受体中的5-羟色胺受体及多巴胺受体是黄精及其提取物目前研究比较多的，李明[29]将大鼠分为安静组、运动组和黄精多糖大、中、小剂量组，连续4周后，测定脑组织中5-羟色胺和多巴胺的含量，长时间的运动可以导致5-羟色胺增加而多巴胺的含量则下降，黄精多糖组则能降低5-羟色胺的含量，并升高多巴胺的含量，且二者的改善随着剂量的增加而增强。田允等[30]研究证实黄精水煎剂组帕金森小鼠的黑质-纹状体多巴胺的含量高于模型组。

2 小结

神经血管单元主要是由微血管内皮、神经元和神经胶质细胞共同组成的，神经系统中血管和神经之间存在着相互协调的关系，即血管为神经细胞提供代谢需要的物质，并诱导神经细胞对局部环境做出适当的应答，神经细胞则可以调节血管的功能以增强其对局部环境的适应性。脑栓塞、血管性痴呆等神经系统疾病的产生可以破坏血管和神经之间的关系，产生一系列病理变化，导致神经元的进一步损伤。黄精及其提取物可以通过抗凋亡、抗氧化自由基、调节神经递质的多寡进行调控与保护，从而改善神经血管单元，但其具体的调控机制尚需进一步研究，且实验多为小样本，不具有代表性，而黄精及其提取物对神经血管单元的作用缺乏临床实验的验证，同时尚未确定黄精中对神经血管单元有作用的具体的单体成分，因此，需要更多的动物实验和临床实验来进一步阐释黄精及其提取物对神经血管单元的作用及机制，以期在黄精治疗神经性系统疾病方面提供新的思路。

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