恩替卡韦联合愈肝颗粒治疗乙型肝炎相关中晚期肝癌的临床研究*

龙志玲 汪 静 邵泽勇 任小华

1.雅安市人民医院感染科 (四川 雅安, 625000) 2.西南医科大学附属中医院肝胆内科 3.雅安市人民医院消化内科 4.西南医科大学附属医院感染科

原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一，死亡率在恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌[1]。值得注意的是世界各地原发性肝癌发病率都有上升趋势，每年约有25万人死于此病，其中约40%发生在中国，这可能与肝炎病毒感染有关[2]。对晚期肝癌无法切除者，肝动脉介入化疗栓塞术(TACE)为首要治疗，因TACE化疗可能诱发肝功能损害及乙型肝炎病毒(HBV)激活等并发症，在治疗同时给予抗病毒药物及传统中药复方能够有效抑制HBV复制、改善肝功能及提高抗肿瘤疗效[3]。全国名老中医、中西医结合肝胆内科专家、西南医科大学孙同郊教授总结多年治疗HBV相关慢性肝病的经验研制了院内制剂愈肝颗粒，配合抗病毒药物于2014年 1 月～2016年12月在临床用于治疗乙型肝炎相关中晚期肝癌患者，取得一定疗效，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014 年1月～2016年6月来雅安市人民医院及西南医科大学附属医院就诊的乙型肝炎相关中晚期肝癌患者(HBV DNA≥1 ×103copies/ml、肝功能Child-Pugh分级在B级以上)，疾病诊断符合《原发性肝癌诊治规范2011版》及《病毒性肝炎中医辨证标准》等标准，该项研究报备医院伦理委员会批准并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 97例患者随机分为观察组(49例)和对照组(48例)，两组患者病情、年龄及性别间差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者根据病情均给予肝动脉介入化疗栓塞术(TACE)2～4周期及口服恩替卡韦分散片(江西青峰制药股份公司)，0.5mg/d，餐前服用；观察组在此基础上加用愈肝颗粒(院内制剂，成分主要包括茵陈、制大黄、栀子、重楼、党参、黄芪、白术、丹参等十三味中药)，10g/次、3次/d。

1.3 观察指标 肿瘤控制评价包括完全缓解、部分缓解、稳定及进展；生活质量评分(KPS评分)；肝功能指标包括谷草转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)及白蛋白(Alb)；凝血功能指标包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血时间(APTT)及凝血酶原国际标准化比值(PT-INR)；HBV定量(HBV DNA)及甲胎蛋白(AFP)；上腹部影像检查(增强CT)；血液生化检查每月一次，影像学检查两月一次。

2 结果

2.1 两组患者总体疗效比较 治疗3个月后，观察组总有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=5.54,P=0.019)，见表1。

表1 两组患者总体疗效比较 (n)

与对照组比较，*P<0.05

2.2 两组患者生活质量、凝血功能指标 见表2。

表2 两组患者生活质量、凝血功能指标比较

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.3 两组患者HBV病毒载量及AFP水平比较 见表3。

表3 两组患者HBV病毒载量及AFP水平比较

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.4 两组患者肝功能指标比较 见表4。

表4 两组患者肝功能指标比较

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.5 安全性指标比较 两组患者定期监测体重、腹围、肾功能、电解质、尿常规，凝血功能等辅助观察指标，用药观察期前后均无显著性变化，未见明显不良反应发生。

3 讨论

肝癌称之为“癌中之王”，中医学据形成特点和临床表现归属于“肝积”“鼓胀”等范踌。其病因多为湿热毒邪，瘟毒及蛊毒等侵袭肝经、耗伤阴血，以致失职，气血不畅，痰瘀内生；肝病日久，伤脾及肾，导致肝脾肾气阴亏虚，血脉不畅，肝体失养，气滞血瘀，阻滞日久化积而成[4]。我国作为乙型肝炎高发区，而80%以上的肝硬化患者HBsAg呈阳性，多项大型研究认为HBV DNA随机插入人类染色体、HBx广泛的反式激活功能和干扰调控基因转录、HBV核心启动子自然突变及慢性肝细胞受损继发肝细胞转化再生的形成等，最终诱导肿瘤的发生[5]。焦扬通过回顾性分析外科手术治疗的430例原发性肝癌(PLC)患者的临床病理资料.按是否有HBV感染进行分组的相关性分析发现,HBV阳性PLC患者的AFP水平、肿瘤数目、肿瘤大小、病理组织学分型与TNM分期存在等级正相关关系[6]。 魏燕等研究发现既往未行抗病毒治疗的无肝硬化慢性乙型肝炎患者是肝癌发生的高危因素之一。林福煌等在抗HBV病毒对肝癌TACE术后复发转移的治疗效果与免疫功能影响的研究发现，抗HBV病毒治疗能够有效防止HBV病毒被激活,对于改善HBV相关性肝癌预后具有促进效果[7]。

中晚期肝癌生存时间较短，西医治疗并无太多优势；传统医学可减轻或改善肿瘤患者临床症状和体征、提高免疫功能及生活质量、抑制或稳定病情、对放化疗的减毒增效、减少西医治疗可能的耐药及预防肿瘤复发转移等,从而实现“带瘤生存”的目标[8]。本研究在西医经典治疗手段TACE的基础上联合新一代抗病毒药物恩替卡韦，观察组口服中药复方冲剂愈肝颗粒，方中党参、黄芪、白术健脾益气为君药，以达到“正气存内，邪不可干”的目的；以活血祛瘀、软坚散结的丹参、茜草、赤芍作为臣药，以泽兰、青皮为佐药发挥活血行气、疏肝养肝作用；以清热利湿退黄，剔除余邪的茵陈、大黄、栀子、白花蛇舌草、重楼为使药。其中茵陈、丹参、黄芪等清热利湿、健脾补气等中药，经中药药理学研究表明大多有抑制HBV及调节细胞因子的作用，可直接作用于病毒，也可通过调节机体的免疫反应激发病毒的免疫清除[9,10]。本方立足于补，兼具行气活血，清热利湿护肝、软坚散结之功，调节机体免疫反应，体现了传统医学防治乙型肝炎相关原发性肝癌的多靶点、全方位的优势，亦符合肝炎-肝硬化-肝癌病理病机及防治原则[11]。

本研究中观察组用药治疗3月后总有效率、KPS评分、凝血功能、肝功能指标及HBV病毒载量均优于对照组，说明愈肝颗粒能显著抑制HBV激活、辅助抗肿瘤及改善肝功能作用，提高了中晚期肝癌治疗的近期疗效，需加强随访，进行中长期疗效评价。愈肝颗粒联合恩替卡韦用于中晚期肝癌的治疗具有临床推广价值。