醋酸阿比特龙合成工艺改进

褚定军，张 毅，谢晓强

（奥锐特药业股份有限公司，浙江 台州 317200）

0 引言

醋酸阿比特龙，化学名为 （3β）-乙酰氧基-17-（3-吡啶基） 雄甾-5，16-二烯， 是甾体类CYP17选择性抑制剂，可以抑制CYP17酶活性阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成，从而达到治疗前列腺肿瘤的目的[1-4]。该药物商品名为Zytiga，由美国强生公司研发，于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗无效患者的去势抵抗性转移性前列腺癌（mCRPC），之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗[5]。

目前制备醋酸阿比特龙的方法主要有两条路线：（1）以去氢表雄酮醋酸酯为原料[6]，在 2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶的催化下，与三氟甲磺酸酐反应得到3β-乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-三氟甲磺酸酯，后者在 PdCl（PPh3）4催化下与二乙基（3-吡啶基）硼烷发生suzuki偶联，两步反应即可制得醋酸阿比特龙，总收率为48.7%。该步骤路线短，但是需使用昂贵且难以回收的PdCl（PPh3）4， 且第一步反应易生成雄甾-3，5，16-三烯-17-三氟甲磺酸酯，经后续反应生成难以去除的杂质Anhydro abiraterone，不利于工业化生产。（2）以去氢表雄酮（DHEA，1）为原料[7-8]，在硫酸肼催化下与水合肼缩合成去氢表雄酮-17-腙（2），经四甲基胍催化与碘反应生成17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3，1 醇（3），经 PdCl2（PPh3）2催化与二乙基（3-吡啶基）硼烷偶联制得阿比特龙，最后3位乙酰化得到醋酸阿比特龙（5），共四步反应，总收率为41.5%。该路线适用于工业化生产，但是反应需使用昂贵的可溶性PdCl2（PPh3）2催化剂，回收困难、生产成本高，而且可溶性钯盐易溶于反应体系，容易造成原料药中重金属钯残留超标。

考虑到上述文献路线的缺点，我们尝试使用价廉且易回收套用的Pd/C替换PdCl2（PPh3）2进行Suzuki偶联，我们先采用第二条路线进行尝试，发现Pd/C确实可以催化该反应，但是反应体系中的阿比特龙不溶于有机溶剂，与钯碳混在一起，无法实现钯碳的回收套用。因此我们对工艺路线也进行了改进，以去氢表雄酮（1）为原料，先与水合肼缩合成腙（2），再碘化生成烯基碘化物（3），然后对3-羟基进行乙酰化得到中间体（4），最后在钯碳催化下与二乙基（3-吡啶基）硼烷进行Suzuki偶联制得醋酸阿比特龙（5），总收率达到46.1%。

我们进一步考察了钯碳催化剂在该步Suzuki偶联反应中的回收套用，发现在氮气保护下，进行上述Suzuki偶联，钯碳可持续套用五次，反应收率仅有略微下降，分别为61.1%、59.6%、57.9%、56.7%、55.2%。

1 实验

1.1 主要仪器和试剂

Bruker Model AvanceⅢ500 MHz型核磁共振仪 （CDCl3为溶剂，TMS为内标）；Buchi数字熔点仪 （温度未矫正）；Q-Tof micro液质联用仪；薄层色谱使用薄层硅胶板。

去氢表雄酮购自湖北竹溪人福药业有限责任公司，钯碳催化剂购自浙江省冶金研究院有限公司，其他试剂均为试剂级，购自阿拉丁试剂有限公司。

1.2 化合物的合成

（1）去氢表雄酮 17-腙（2）的合成

在氮气保护下，向干燥反应瓶中依次投入去氢表雄酮（60 g，0.21 mol）、乙醇 300 mL、硫酸肼（0.1 g，0.76 mmol）搅拌均匀，室温下滴加 80%水合肼 50 mL（1.25 mol），滴毕，保温反应 24 h，TLC监控反应。待原料消失后，缓慢滴入1500 mL水终止反应，过程中析出大量固体，继续搅拌2 h后抽滤，固体用少量水洗涤至中性，减压干燥得到白色固体 59.8g， 收率 95.0%。 ESI-MS（m/z）：325[M+Na]+；1H NMR （500 MHz， DMSO-d6） δ（ppm）：5.30~5.28 （m， 3H），4.59 （d，J=1.0 Hz， 1H），3.27~3.33 （m，1H），0.96 （s，3H），0.76 （s，3H）；13C NMR （125 MHz， CDCl3） δ（ppm）:161.3，141.4，120.2，70.0，53.7，50.1，43.0，42.2，36.9，36.2，34.3，31.4，30.9，30.8，24.2，23.1，20.3，19.1，16.9。

（2）17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇 （3）的合成

在氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入I2（86 g，0.34 mol）、THF 750 mL，搅拌溶清，在冰盐浴下 （-10℃以下）缓慢滴加1，1，3，3-四甲基胍（92 g，0.80 mol）后备用。 中间体 2（50 g，0.17 mol）与750 mL THF混合在另一反应瓶中，搅拌溶清后降温至-10℃，滴加上述配置的I2-THF溶液，约2 h滴毕。TLC显示反应结束，减压浓缩溶剂至干，加入乙酸乙酯500 mL和2 mol/L盐酸500 mL，分出乙酸乙酯层，依次用饱和食盐水、纯水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂至干，残留物中加入无水乙醇200 mL，升温至回流溶清，缓慢滴加800 mL水，降至室温，继续搅拌析晶3 h后抽滤，固体用水多次洗涤，减压干燥得到白色固体55.5 g，收率 84.2%。ESI-MS（m/z）：381[M-OH]+；1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ（ppm）:6.17 （d，J=1.0 Hz， 1H）， 5.28 （d，J=4.0 Hz，1H），4.60 （d，J=3.5 Hz ， 1H），3.31~3.23（m，1H），0.97（s， 3H），0.69（s，3H）；13C NMR （125 MHz，CDCl3） δ（ppm）：141.6，137.5，120.0，112.5，69.9，54.5，49.9，49.4，42.2，36.8，36.3，35.8，33.4，31.4，30.6，30.5，20.3，19.0，14.9。

（3）17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醋酸酯（4）的合成

在干燥反应瓶中依次投入中间体（3）（50.0 g，0.13mol）、二氯甲烷 500mL、DMAP （1.0g，8.2mmol）、三乙胺（25.0 g，0.25 mol），室温下缓慢滴入乙醋酐（25 g，0.25 mol），滴毕，继续反应 2.5 h，在此过程中体系逐渐溶清，TLC监测至反应完全。加水300 mL，分层，有机层用水洗洗涤，合并有机层后减压浓缩至干，残留物中加入150 mL乙醇，重结晶得到白色固体52.2 g，收率94.4%。

ESI-MS（m/z）：380[M-AcOH]-；1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ（ppm）:6.14 （s，1H），5.39 （d，J=4.5 Hz，1H），4.64~4.57 （m， 1H），2.04 （s， 3H），1.06 （s，3H），0.75 （s，3H）；13C NMR （125 MHz，CDCl3） δ（ppm）:170.6，149.1，137.5，122.1，112.6，73.8，54.7，50.4，49.9，38.1，36.9，36.8，36.1，33.7，31.2，31.0，27.7，21.4，20.7，19.2，15.1。

（4）醋酸阿比特龙（5）的合成

向干燥反应瓶中加入乙醇500 mL，搅拌下依次加入中间体 4（50 g，0.11 mol），磷酸钾（24 g，0.11 mol）和二乙基（3-吡啶基）硼烷（20.2 g，0.14 mol），搅拌均匀后加入 10%钯碳（2.0 g，50%水分），反应体系抽真空通氮3次，然后升温至回流约4 h，TLC监测反应完全；冰浴冷却反应液至0℃，加入100 mL水，搅拌15 min后抽滤回收钯碳，滤液经减压蒸馏除去大部分乙醇，加入400 mL二氯甲烷和400 mL水，搅拌分出有机层，用冰水洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂至干，残留物中加入丙酮150 mL进行重结晶，抽滤，减压干燥得到白色固体34.4 g，收率61.1%。

m.p.：144.8 ℃~146.3 ℃（文献 9，mp:144 ℃~146 ℃）；ESI-MS （m/z）：414 [M+Na]+；1H NMR（500 MHz， CDCl3） δ（ppm）:8.61 （d， J=2.0 Hz ，1H），8.45 （q，1H），7.64~7.61 （m，1H），7.21 （q，1H），5.98 （q，1H），5.41 （d， 1H），4.64~4.56 （m，1H），2.02 （s，3H），1.07 （s，3H），1.03 （s，3H）；13C NMR （125 MHz， CDCl3） δ（ppm）：170.6，151.8，148.1，148.0，140.1，133.0，133.8，129.3，123.1，122.4，74.0，57.6，50.4，47.4，36.9，38.2，37.0，35.3，31.9，31.6，30.5，27.8，21.5，20.9，19.4，16.7。

2 结论

现有醋酸阿比特龙合成工艺中需使用昂贵可溶性钯催化剂，不仅增加生产成本，而且易导致钯含量超标，针对上述缺点，本工艺在Suzuki偶联反应中采用钯碳代替可溶性钯催化剂，顺利制得醋酸阿比特龙，并且通过优化反应步骤，实现了钯碳催化剂的回收套用。上述合成工艺不仅收率高（总收率46.1%），显著降低生产成本，并减少醋酸阿比特龙原料药中的钯残留，提高了原料药的品质。