丁苯酞氯化钠注射液早期干预大面积脑梗死急性期疗效观察

刘燕霞，田明华，熊 瑜

（1.南宁市红十字会医院，广西 南宁 530012；2.广西中医药大学，广西 南宁 530200）

大面积脑梗死是缺血性卒中最严重的类型，发生率约占脑梗死的3%～15%，病死率约53%～78%［1］。目前，虽然溶栓治疗给发病6 h内的急性脑梗死患者带来有效的治疗手段，但是因为治疗时间窗、适应证及禁忌证等诸多因素限制，加上大面积脑梗死溶栓治疗易出现致命的梗死后出血［2］，多数大面积脑梗死患者都错过了溶栓治疗时机或不适宜溶栓治疗，所以探索更有效、安全的药物对于改善急性大面积脑梗死预后具有重要意义。丁苯酞提取自天然食用植物芹菜籽，主要作用机制为改善脑缺血区的微循环，促进缺血区血管新生和增加缺血区脑血流，得到了《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》Ⅱ级推荐［3］。本研究早期运用丁苯酞氯化钠注射液治疗急性大面积脑梗死，探讨其对急性大面积脑梗死的临床疗效，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月至2017年12月南宁市红十字会医院住院治疗的大面积脑梗死急性期患者共90例，按照随机数字表法分为对照组、治疗A组、治疗B组，各30例，三组患者性别构成比、年龄、美国国立卫生研究院卒中量表（the national institutes of health stroke scale，NIHSS）［4］评分、日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）［4］评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 三组一般资料的比较 （±s）

表1 三组一般资料的比较 （±s）

组 别治疗A组治疗B组对照组n 30 30 30男/女（例）21/9 18/12 22/8年龄（岁）69.03±10.28 70.80±10.46 66.10±12.79 NIHSS（分）13.23±4.17 12.23±4.59 14.60±4.65 ADL（分）25.33±12.31 28.33±16.83 23.67±17.02

1.2 纳入标准 ①符合《各类脑血管疾病诊断要点》中的脑梗死诊断标准［5］，诊断要点：常于安静状态下发病；大多数发病时无明显头痛和呕吐；发病较缓慢，多逐渐进展或呈阶段性进行，多与脑动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等；一般发病后1～2天内意识清楚或轻度障碍；有颈内动脉系统和（或）椎-基底动脉系统缺血症状和体征；应作CT或MRI检查确认梗死病灶。②符合《中国脑血管病防治指南》［4］结构性影像（CT）分型标准：头颅CT或MRI提示梗死灶超过1个脑叶，横断面最大直径＞5 cm。

1.3 排除标准 ①病情恶化导致死亡者；②严重肝肾功能异常者；③对丁苯酞氯化钠注射液过敏者；④中途退组者。

2 治疗方法

2.1 对照组 予以常规治疗，包括抗血小板聚集、稳定斑块、清除氧自由基、神经保护、脱水降颅压等对症支持治疗，连续治疗14天。

2.2 治疗A组 在常规治疗基础上于发病72 h内加用丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H20050299，规格：每100 ml含丁苯酞25 mg），每次100 ml，静脉点滴，2次/日，连续治疗14天。

2.3 治疗B组 在常规治疗基础上于发病72 h后加用丁苯酞氯化钠注射液100 ml，2次/日，连续治疗14天。

3 疗效观察

3.1 观察指标 观察两组治疗前后NIHSS评分（评分越高表示神经功能损害越重）及ADL评分（评分越低表示神经功能损害越重）。

3.2 疗效标准 参照ADL评分等级拟定［4］。0级=生活自理：日常生活活动能力良好，不需他人帮助；Ⅰ级=轻度功能障碍：能独立完成部分日常生活，但需一定帮助；Ⅱ级=中度功能障碍：需要极大帮助才能完成日常生活活动；Ⅲ级=重度功能障碍：大部分日常生活活动不能完成或完全需人照料。显效：ADL评分等级改善≥2个等级；有效：ADL评分等级改善1个等级；无效：ADL评分等级无改善。

3.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据统计。计数资料以例表示，使用χ2检验，计量资料以x±s表示，使用方差分析，组内比较分析使用配对资料均数的t检验，组间比较分析使用成组资料多个样本均数比较的t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 结果

3.4.1 三组治疗前后NIHSS评分比较 见表2。

3.4.2 三组治疗前后ADL评分比较 见表3。

3.4.3 三组疗效比较 见表4。

表2 三组治疗前后NIHSS评分比较 （分，±s）

表2 三组治疗前后NIHSS评分比较 （分，±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01；与对照组治疗前后差值比较，③P＜0.01；与治疗B组前后差值比较，④P＜0.05；下同

组 别治疗A组治疗B组对照组n 30 30 30治疗前13.23±4.17 12.23±4.59 14.60±4.65治疗后5.90±3.10②7.20±3.78②13.63±5.10①治疗前后差值7.33±2.28③④5.03±1.99③1.51±1.46

表3 三组治疗前后ADL评分比较 （分±s）

表3 三组治疗前后ADL评分比较 （分±s）

组 别治疗A组治疗B组对照组n 30 30 30治疗前25.33±12.31 28.33±16.83 23.67±17.02治疗后64.33±21.28②53.67±19.52②28.50±21.74①治疗前后差值39.00±13.67③④25.33±12.79③6.56±4.35

表4 三组疗效比较 （例）

4 讨 论

脑梗死又称缺血性卒中，是指各种原因引起的脑部血液供应障碍，使局部脑组织发生不可逆性损害，导致脑组织缺血、缺氧性坏死。早期的脑梗死病灶，由缺血中心坏死区及其周围的缺血半暗带组成，缺血半暗带的范围会随着时间延长而变小，其存在时间长短因人而异，可持续24～48 h［6］。尽管缺血半暗带内的脑组织损伤具有可逆性，但是脑缺血组织一定时间内恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，而且会出现更加严重的脑机能障碍，称为脑缺血再灌注损伤，这是一个复杂的病理生理过程，包括能量代谢障碍、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、自由基生成、炎症反应和细胞凋亡等，以上病理损害均能对缺血半暗带的神经元造成不可逆性损伤，在大面积脑梗死时表现尤其突出［7］。因此，如何在挽救缺血半暗带脑组织的同时又减轻脑缺血再灌注损伤，对急性大面积脑梗死的治疗及预后具有重要意义。

丁苯酞是从天然食用植物芹菜籽中提取并经消旋合成的黄色油状液体，其药理作用：能改善线粒体功能，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放；能降低细胞内钙浓度和花生四烯酸含量，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，缩小脑梗死面积，改善神经功能缺失；能改善局部脑血流量和脑微循环及脑缺血能量代谢耗竭，减轻脑缺血所致脑水肿［8］。王林等［9］研究发现丁苯酞能有效改善脑缺血再灌注大鼠模型神经功能，降低脑组织中的细胞凋亡含量，减小脑梗死体积，提高超氧化物歧化酶活性和还原型谷胱甘肽含量。更多动物实验证实丁苯酞具有多靶点抗缺血作用：能显著降低脑缺血大鼠促凋亡蛋白Smac及神经毒性S100B蛋白水平，有明显的神经保护作用［10］；能促进脑红蛋白表达，减轻氧化应激损伤［11］；能增强大脑皮层咬合蛋白表达，减轻脑水肿的形成［12］；能促进迁徙蛋白2的表达，调节血管再生，促进侧支循环的早期形成［13］。大量临床研究也验证了丁苯酞治疗急性脑梗死的有效性和安全性［14-16］，因其能有效改善急性大面积脑梗死预后［17-19］，在急性大面积脑梗死中也应用广泛。经Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，丁苯酞不良反应较少，主要为转氨酶轻度升高，根据部分随访观察的病例，停药后可恢复正常，偶见恶心、腹部不适、皮疹及精神症状等。本研究中两治疗组患者治疗期间均未出现明显不良反应，进一步证实了丁苯酞氯化钠注射液治疗急性大面积脑梗死的安全性。本研究结果显示，两治疗组在治疗14天后NIHSS评分均明显下降、ADL评分均明显升高，评分改善情况明显优于对照组，总有效率明显高于对照组，差异有显著统计学意义（P＜0.01），提示丁苯酞注射液能明显改善急性大面积脑梗死的神经功能，与杜迎春等［20］研究结果一致。本研究还发现，治疗A组治疗前后NIHSS、ADL评分差值更大，优于治疗B组（P＜0.05），提示发病72 h内应用丁苯酞注射液能更显著改善急性大面积脑梗死的神经功能，其原因可能与早期干预促进缺血梗死区侧支循环更快形成、局部脑血流量和脑微循环改善、脑水肿减轻、脑梗死面积早期缩小等有关，据报道丁苯酞注射液在患者发病72 h内即可降低血清基质金属蛋白酶-9的水平，一定程度上维持了血脑屏障的完整性，从而减轻脑缺血所致脑水肿，缩小脑梗死体积［21］。

综上所述，丁苯酞氯化钠注射液能有效改善急性大面积脑梗死患者神经功能及预后，急性期越早使用丁苯酞氯化钠注射液，患者获益越大。目前国内丁苯酞氯化钠注射液治疗急性大面积脑梗死疗效观察报道甚少，有待临床进一步观察和研究。