重症监护室老年患者下呼吸道感染多重耐药肺炎克雷伯杆菌的危险因素及预后

向辉 马卫星 张淑芳 缪志军 曾燕萍 张根生 崔巍

(1浙江大学医学院附属第二医院重症医学科，浙江 杭州 310009；2中国医科大学绍兴医院重症医学科；3浙江大学医学院附属第二医院心内科)

肺炎克雷伯杆菌(KPN)广泛分布于各种环境，通常定植于人体皮肤、鼻咽部、肠道等部位，是医院感染最常见的条件致病菌〔1〕。近30年来，多重耐药(MDR)-KPN分离率逐年升高〔2〕，中国细菌耐药监测显示肺炎克雷伯菌中超广谱β内酰胺酶(ESBLs) 阳性率为27.5%，对碳青霉烯类耐药率在14.4%～15.8%，仍在持续上升〔3〕。重症监护室(ICU)老年患者病情危重，常有多器官功能障碍，长期使用广谱抗菌素，常需有创呼吸机通气，故入住ICU是MDR-KPN感染的独立危险因素〔4〕。MDR-KPN感染增加了患者的治疗难度和病死率，已成为当前临床抗感染治疗的难题〔5〕。赵书平等〔6〕研究发现医院临床标本中79.3%的KPN来源于痰液，如何预防下呼吸道MDR-KPN感染，从而改善老年患者预后，显得尤为重要。然而，目前国内外的研究主要集中在多部位KPN感染标本的分析上，而对单部位KPN感染的危险因素并未涉及，本研究拟探讨ICU老年患者下呼吸道MDR-KPN感染的危险因素及其预后。

1 资料与方法

1.1研究对象 回顾性分析中国医科大学绍兴医院2016年12月至2018年03月KPN致下呼吸道感染老年患者的痰培养结果及临床资料，纳入标准：①痰培养仅分离出KPN，并且达到成人下呼吸道感染诊断标准〔7〕；②在ICU住院治疗且临床资料完整。排除标准：①年龄<60岁；②痰培养分离出2种以上细菌；③合并其他部位感染；④肿瘤患者；⑤外伤患者；⑥临床资料不完整。根据入选排除标准，共121例患者纳入最终分析，其中男66例，女55例，平均年龄(71.07±6.20)岁。按照痰液细菌学培养药敏结果分为MDR-KPN组69例和非MDR-KPN组52例。患者入ICU后按照《成人下呼吸道感染诊治指南》〔7〕和《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》〔8〕治疗。本研究终点是ICU就诊后30 d的死亡率，30 d前出院的采用电话随访。

1.2菌株鉴定及药物敏感试验 采用法国生物梅里埃公司的VITEK2 COMPACT全自动微生物鉴定系统进行细菌鉴定，药敏结果参照美国临床实验室标准化研究所(CLSI)的标准〔9〕。

1.3临床资料收集 临床资料包括年龄、性别、基础疾病史、入ICU时生命体征监测资料及实验室检查资料、痰培养细菌学检查资料及药敏实验结果、入院前头孢三代抗生素使用史及ICU治疗期间碳青霉烯类抗生素使用情况、入ICU时急性生理学与慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ)及感染相关器官衰竭评分系统(SOFA)评分、既往30 d内ICU住院史、此次ICU就诊后30 d死亡率等临床相关数据。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 与非MDR-KPN组相比，MDR-KPN组既往慢性肺部疾病史、ICU住院时间明显增高(P<0.001)，而在免疫抑制治疗史、其他基础疾病史、性别、年龄、APACHEⅡ评分及SOFA评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组主要生物学指标比较 与非MDR-KPN组相比，MDR-KPN组入住ICU时血糖水平≥7.8 mmol/L的比例显著增加(P<0.05)，两组体温、呼吸频率、心率、动脉压、pH值、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧分压(PaO2)、血乳酸、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBiL)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血清白蛋白水平、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)比较差异无统计学意义(P≥0.05)，见表2。

表1 MDR-KPN组与非MDR-KPN组的一般情况比较〔n(%)〕

表2 两组生物学指标比较〔M(Q25，Q75)〕

续表2 两组生物学指标比较〔M(Q25，Q75)〕

2.3MDR-KPN菌株耐药性 本研究分离出121菌KPN菌株，分离出产ESBLs菌株为30.6%，碳青霉烯类耐药菌株占16.5%，较2015～2016年中国细菌耐药监测数据升高〔3〕。分离出MDR-KPN菌株69株，占所有菌株的57.0%，对一、二代头孢菌素耐药率达到100.0%，对三代头孢菌素耐药率为92.0%以上，对碳青霉烯类耐药率达29.0%，见表3。

2.4治疗相关因素分析 MDR-KPN组既往头孢三代抗生素使用率明显高于非MDR-KPN组(P<0.001)，两组最常用的头孢三代抗生素是头孢哌酮舒巴坦钠〔46.7%(35/75)〕，其次为头孢他啶〔32.0%(24/75)〕。痰培养KPN阳性前长疗程使用碳青霉烯类抗生素比较，MDR-KPN组显著高于非MDR-KPN组(P<0.001)，两组中亚胺培南西司他丁使用比例最高〔66.7%(60/90)〕，其次为比阿培南〔24.4%(22/90)〕，共69例联合2种及以上抗生素治疗，MDR-KPN组56例，占联合用药总数81.2%。MDR-KPN组机械通气时间≥5 d、既往30 d内入住ICU病史明显高于非MDR-KPN组(P<0.001)，见表4。

表3 121株KPN对临床常用抗菌药物的耐药性〔%(株)〕

表4 MDR-KPN组与非MDR-KPN组的治疗相关因素分析〔n(%)〕

1)痰培养KPN阳性前；下表同

2.5MDR-KPN下呼吸道感染危险因素的多因素分析 将上述单因素分析有统计学意义的变量进行二元Logistic多因素分析(逐步法)，结果显示痰培养KPN阳性前机械通气时间≥5 d、痰培养KPN阳性前碳青霉烯类抗生素连续使用≥5 d、既往30 d内ICU住院史是感染MDR-KPN的独立危险因素，见表5。

表5 MDR-KPN下呼吸道感染危险因素的多因素分析

2.6两组下呼吸道感染患者预后分析 以30 d是否死亡作为结局变量，分析MDR-KPN组及非MDR-KPN组下呼吸道感染患者预后，结果显示30 d两组生存52例，死亡69例，总病死率为57.0%。MDR-KPN组病死率显著高于非MDR-KPN组(66.7% vs 44.2%，P=0.014)。

3 讨 论

综合ICU是救治急危重症患者的重要场所，老年患者病情重，常伴有多个脏器功能受损、抵抗力差，同时很多患者入住ICU的主因是重症感染,这些决定了它是一个医院感染危险因素高度集中的场所〔10〕，也是医院感染的重发地，而KPN引起的ICU医院感染尤为常见〔11〕。随着广谱抗菌药物广泛使用及细菌选择性压力快速发展，MDR-KPN的感染也呈严峻之势。KPN的耐药机制非常多，几乎所有的耐药机制均存在，如产β-内酰胺酶、A类碳青霉烯酶、头孢菌素酶、膜孔蛋白变异、生物被膜的形成、抗菌药物的主动外排等〔12〕，极易形成多重耐药菌株。本研究结果表明，MDR-KPN感染的老年患者病死率明显高于非MDR-KPN的患者，分析原因主要是KPN对碳青霉烯类耐药率的持续升高，甚至出现广泛耐药菌株，其治疗方法极为有限，给临床治疗带来了困难。

APACHEⅡ评分和SOFA评分作为预测急危重症患者预后的独立危险因子，已广泛得到认可，但本研究单因素分析结果显示两组无统计学差异，其结果尚需更多的研究进一步证实。本研究得出的独立危险因素，分析其原因可能是综合ICU收治的老年患者病情相对更严重，需要较多的有创医疗支持手段，在机械通气行人工气道建立时，呼吸道的防御机制会受到破坏，且气管导管还会有细菌黏附和繁殖，为细菌进入呼吸道提供了更多机会，而ICU又是各种病原菌的聚集地，容易引起交叉感染，如果在ICU住院时间长易使患者获得感染。ICU患者在抗菌药物使用过程中，广谱抗菌药物使用时间长，肠道内大量敏感菌被杀死，耐药菌株大量被筛选出，造成耐药菌在肠道定值，而呼吸道分离的KPN与肠道分离KPN存在高度的同源性〔13〕，这也导致了近期入住ICU病房、广谱抗生素碳青霉烯类长时间使用的患者更容易出现MDR-KPN下呼吸道感染。基于以上独立危险因素，临床应严格掌握抗菌药物的应用指征、疗程、剂量，及时降阶梯治疗，减少耐药率的发生；需每日评估患者撤机条件，对撤除呼吸机的指征进行严格掌握，尽量缩短呼吸机应用时间，最终减少患者在ICU的住院时间；还要完善MDR菌的管理制度、提高手卫生依从性、重视标准预防、加强环境清洁、严格侵袭性诊疗操作、做好MDR菌患者的接触隔离、降低交叉感染的风险。另外，本次研究是一个回顾性研究，存在选择偏倚，且样本量较小、纳入的危险因素偏少，研究结果存在一定的局限性。