清晨高血压等相关危险因素与缺血性脑卒中复发的关系

吴勤花 张 斌 瞿剑锋 王爱红 殷 勇 夏翠萍

脑卒中是严重威胁人类健康和生活的常见病和多发病，中国的脑卒中发病率占世界首位，且发病率日益升高，已经成为中国第1位致残和死亡原因[1]。首次脑卒中后有较高的复发风险和血管性死亡风险[2]，随着医疗技术水平的提高，一些发达国家的脑卒中发病率有下降趋势，但在中国却仍有升高趋势，如不加以控制，未来可能给中国带来成倍的经济和社会负担[3-4]。如何识别复发的相关危险因素，有效地预防缺血性脑卒中复发是目前面临的挑战。一项关于脑卒中最佳管理状态和相关危险因素的研究[5]发现，住院期间脑卒中复发率低可能与优化管理有关。清晨高血压被视为诱发恶性心脑血管事件的重要因素之一[6]。中国高血压患者清晨血压控制情况不容乐观，未达标率达61.8%[7]，关于其是否与缺血性脑卒中的复发直接相关的研究目前尚不多。此外，糖尿病、血脂代谢紊乱、吸烟、颈动脉斑块的形成等也可能是缺血性脑卒中复发的重要危险因素[8]。本研究拟通过纳入一定样本量，随访1年，获得患者的临床特征和复发情况，探讨清晨高血压等相关危险因素，以及药物依从性与缺血性脑卒中之间的关系，从而预测和评估缺血性脑卒中的复发风险，为进一步优化脑卒中二级预防提供佐证。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2015年5月—2016年4月在上海交通大学附属第六人民医院南院神经内科住院治疗的急性缺血性脑卒中患者。纳入标准：①符合急性缺血性脑卒中临床诊断标准[9]；②首次出现急性缺血性脑卒中症状，即病程≤1周；③影像学检查结果支持急性缺血性脑卒中诊断。排除标准：①患有严重心肺功能障碍，以及其他危及生命的疾病；②失访或不能接受随访；③临床资料不全导致信息缺失。

1.2 方法

1.2.1 基线资料调查 调查患者的年龄、性别、类肝素药物治疗急性缺血性脑卒中试验(TOAST)分型、吸烟史、高血压史、冠状动脉性心脏病(简称冠心病)史、心房颤动(简称房颤)史、糖尿病史、高脂血症、是否口服避孕药、妊娠等。实验室和辅助检查：所有患者完善头颅CT或MRI、血糖、血脂、血电解质、肝和肾功能、心电图、心肌缺血标志物、血小板计数、凝血功能检查，部分患者完善妊娠检测、免疫功能、甲状腺功能、感染标志物、多序列磁共振[如弥散加权成像(DWI)、磁共振血管造影(MRA)、液体衰减翻转恢复成像(FLAIR)/T2]、经颅多普勒超声(TCD)、颈动脉超声、数字减影血管造影(DSA)、动态心电图、心脏超声检查等。

1.2.2 诊断标准和项目说明 清晨高血压的诊断标准根据《清晨血压临床管理的中国专家指导建议》[9]：血压测量时间通常在6:00-10:00，应尽可能在服药前、早饭前测量。测量方式分为家庭血压测量、诊室血压测量、24 h动态血压测量(取起床后2 h内的血压)。高血压患者每周至少测量1次，无高血压者每月测量1次，计算平均值，如诊室测量血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或家庭测量血压、24 h动态血压≥135/85 mmHg则诊断为清晨高血压。依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[10]，血糖控制不佳指随访中所有糖化血红蛋白平均值≥7%，血脂异常指血低密度脂蛋白(LDL)平均值≥1.8 mmol/L。高同型半胱氨酸(Hcy)血症指随访期间血Hcy平均值>15 μmol/L。颈动脉易损斑块指基线时即存在颈动脉超声提示的低回声和混合回声斑块。吸烟指第1次缺血性脑卒中后继续吸烟。炎性反应包括细菌、病毒、真菌、螺旋体等引起的感染性炎性反应，以及颞动脉炎、原发性中枢神经系统血管炎、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮等非感染性炎性反应。药物依从性的评判标准：①心源性缺血性脑卒中服用华法林或者新型口服抗凝药维持国际标准化比值(INR)在2～3，为INR达标，属于抗栓治疗依从；②非心源性缺血性脑卒中抗血小板的顺应性，如果没有血小板减少或服药禁忌证，实际服用阿司匹林或氯吡格雷天数占总天数的80%以上，属于抗栓治疗依从；③根据医嘱坚持服用他汀类药物的实际天数占总天数的80%以上，或者血脂控制达标(LDL水平<1.8 mmol/L)均属于他汀类药物依从。反之，均属于不依从。缺血性脑卒中复发判定标准：①再次出现卒中相关的神经功能缺损症状；②初发症状、体征加重,且排除进展性脑卒中，距初发症状的时间>1个月；③经头颅CT或MRI检查证实为新发病灶。

1.2.3 随访方法 患者出院时予健康宣教，出院后定期进行神经内科门诊随访或电话随访，时间为1年。终点事件为缺血性脑卒中复发、出血性脑卒中、心肌梗死，以及其他原因导致的死亡等。

1.2.4 分组 根据随访结果，将缺血性脑卒中复发患者作为复发组，在未复发患者中抽取性别、年龄相匹配的未复发者作为未复发组，复发组与未复发组病例数比为1∶2。

2 结 果

2.1 一般资料 随访截至2017年4月，共纳入956例急性缺血性脑卒中患者，其中有702例完成随访，失访或因非缺血性脑卒中复发而终止254例，脱漏率为26.6%。总样本人数702例，其中男352例、女350例，男女比为1.01∶1；年龄25～93岁，平均年龄为(59.5±13.6)岁。所有患者的基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分0～35分，平均评分为(8.0±6.9)分。

2.2 随访结果 702例急性缺血性脑卒中患者中，1年内复发106例，总复发率为15.1%，未复发596例。复发组患者106例，年龄33～90岁，平均年龄为(58.8±11.3)岁 ，男性54例，占50.9%。596例未复发患者的年龄25～93岁，平均年龄为(56.7±12.3)岁，男性298例，占50.0%。复发和未复发患者的平均年龄、性别构成的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，按比例从未复发患者中抽取年龄、性别相匹配的212例患者作为未复发组。

2.3 复发相关危险因素单因素分析 选取清晨高血压、高血糖、血脂异常、吸烟、房颤、颈动脉易损斑块、炎性反应、高Hcy血症、抗栓治疗依从、他汀类药物依从作为缺血性脑卒中复发的相关危险因素进行单因素分析，结果显示，复发组清晨高血压、血脂异常、房颤、颈动脉易损斑块、抗栓治疗依从和他汀类药物依从的患者比例均显著高于未复发组(P值分别<0.01、0.05)，见表1。

表1 缺血性脑卒中复发相关危险因素的单因素分析 [n(%)]

与未复发组比较：①P<0.01,②P<0.05

2.4 复发相关危险因素多因素分析 将清晨高血压、血脂异常、房颤、颈动脉易损斑块、抗栓治疗依从和他汀类药物依从代入二元logistics回归模型，结果显示，伴清晨高血压、血脂异常、有颈动脉易损斑块、房颤患者的缺血性脑卒中复发风险分别是清晨血压正常、血脂正常、无颈动脉易损斑块、无房颤患者的3.184、2.242、1.932和1.827倍(P值均<0.05)；抗栓治疗依从和他汀类药物依从患者的复发风险分别是抗栓治疗不依从和他汀类药物不依从患者的0.451和0.528倍(P值均<0.05)，见表2。

2.5 不同TOAST分型与缺血性脑卒中复发的关系 将所有患者按基线TOAST分型，大动脉粥样硬化(LAA)型102例(14.5%)，小动脉闭塞(SAO)型334例(47.6%)， 心源性栓塞(CE)型165例(23.5%)，其他明确病因(OD)型60例(8.5%)，病因不明(UND)型41例(5.8%)。复发组中LAA型和CE型的患者比例均显著高于未复发组(P值分别<0.01、0.05)，OD型和UND型患者比例均显著低于未复发组(P值均<0.05)；两组间SAO型患者比例的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 缺血性脑卒中复发相关危险因素的多因素回归分析结果

表3 不同TOAST分型与缺血性脑卒中复发的关系 [n(%)]

与未复发组比较：①P<0.01,②P<0.05

3 讨 论

脑卒中给患者、家庭和社会带来了沉重的负担。首次脑卒中后1年内再次发生卒中的风险较大，识别脑卒中风险和减少其复发是目前的研究热点[11-12]。国外脑卒中的复发率明显低于国内，近期瑞典有研究[13]报道1年复发率为5.3%，本研究的1年复发率为15.1%。

本研究的单因素分析结果显示，清晨高血压、血脂异常、颈动脉易损斑块、房颤、抗栓治疗依从和他汀类药物依从与缺血性脑卒中复发有关；多因素分析结果显示，清晨高血压与缺血性脑卒中复发的关系最为密切，其次为血脂异常、颈动脉易损斑块、房颤，而抗栓治疗依从和他汀类药物依从是保护因素。

高血压是脑血管疾病的重要危险因素，目前对于血压的管理，已逐步从关注降压的“量”转为关注降压的“质”[14]。本研究结果提示，清晨高血压与缺血性脑卒中复发密切相关，与既往研究[15-17]结果相似。在生理情况下，觉醒时的收缩压和舒张压通常较睡眠时略有升高，如果清晨时段的血压上升幅度过大，对人体有害。有研究[18]提示，清晨高血压与颈动脉厚度有关。对于单纯清晨高血压者，Alpaydin 等[19]提出良好的生活方式可更好地调控血压，减少脑卒中复发，也可调整服药时间，服用长效制剂，使用心脑获益临床试验证据充分并可真正减少长期心脑血管事件发生的药物，改善高血压患者的生存质量。血脂异常与缺血性脑卒中复发有一定关系[20]。本研究发现，血脂异常与缺血性脑卒中复发相关，对于今后二级预防有一定的指导作用。颈动脉易损斑块与缺血性脑卒中复发关系密切[21-23]。本研究结果提示，颈动脉易损斑块是缺血性脑卒中复发的危险因素，定期检查和随访颈动脉超声，尽早发现易损斑块并及时干预，或许能减少缺血性脑卒中的复发。据报道[24]约1/5的卒中患者有永久性房颤，芬兰的研究[25]发现房颤伴颈动脉狭窄患者年复发率高达21%。通过评分可以预测伴有房颤的缺血性脑卒中患者再发缺血性事件的风险[26]。本研究结果也显示，房颤是缺血性脑卒中复发的独立危险因素，复发风险是不伴有房颤患者的1.827倍。据报道，口服华法令可降低2/3的卒中复发风险[27]。Ntaios等[28]的研究结果也显示，伴有房颤的脑卒中患者中，口服抗凝药者再次复发率低于未口服抗凝药者。有研究[29]显示，暂停抗凝治疗增加了CE的复发风险。因此，房颤是一种常见的、可干预的脑卒中复发危险因素,及时发现房颤所致的CE，有效的抗凝预防非常重要。抗血小板药物和他汀类药物应用与缺血性脑卒中复发的关系引起许多学者的关注[30-31]。抗血小板药物能够通过改善血小板聚集状态，降低血液黏稠度，从而缓解颅内缺血症状。中国脑卒中复发率高于西方国家，与对疾病的认识不够、服用抗血小板药物的依从性差有一定关系，故应加强这方面的健康教育。大型研究[32]结果显示，他汀类药物治疗在缺血性脑血管病的二级预防中获益。有研究[33-34]提出，需要重视伴有颅内动脉硬化患者的LDL，以及目标血压的控制，以减少脑卒中和心脑血管事件的再发生，一方面通过降低血LDL水平，另一方面通过抗炎、抗动脉粥样硬化作用降低颈动脉内膜中层厚度，从而预防脑卒中复发。本研究结果显示，他汀类药物可能有降低缺血性脑卒中复发的作用。国内研究[35]报道，LAA型在急性缺血性脑卒中里占比例较大。本研究TOAST分型显示SAO型多见，LAA型较少，考虑因为一部分LAA型患者病情重，在首次住院期间死亡，以及未能完成随访，未列入研究；另外因为有部分患者有房颤等CE，同时存在大血管狭窄，属于两种病因不能明确者，归为UND型。复发组中LAA型和CE型患者比例均显著高于未复发组，提示对于LAA的防治和房颤等心源性栓子的干预尤为重要。

综上所述，缺血性脑卒中的复发是多因素的，其中清晨血压管理可评估清醒状态下较高的血压水平，操作简便，可广泛应用于临床。推动清晨血压管理，将有可能全面提升中国高血压管理水平，结合其他危险因素控制和规范二级预防，降低缺血性脑卒中复发率，提高患者的生存质量。

本研究因病例数有限，随访时间较短，故研究结果存在一定的可直接使用缩写的常局限性。