伐地那非联合十一酸睾酮对糖尿病性勃起功能障碍患者雄激素及血管内皮功能的影响

马登扬 孙霞 刘安全 顾腾飞

[摘要] 目的 探討伐地那非联合十一酸睾酮对糖尿病性勃起功能障碍（DMED）患者雄激素及血管内皮功能的影响。 方法 选择2015年1月～2018年6月就诊DMED患者84例，随机分为两组。两组均予伐地那非片10 mg，性生活前30 min口服。联合组加用十一酸睾酮40 mg，2次/d，口服，两组连用12周。观察治疗前后雄激素[总睾酮（TT）和游离睾酮（FT）]血管内皮功能指标[一氧化氮（NO）和内皮素-1（ET-1）]变化，并比较疗效。 结果 治疗12周后，两组血清TT和FT水平较前明显上升（P<0.05或P<0.01），且联合组上升幅度较对照组更明显（P<0.05）;两组血清NO水平较前明显上升，血清ET-1水平较前明显下降（P<0.05或P<0.01），且联合组变化幅度较对照组更明显（P<0.05）;同时联合组临床总有效率（95.24%）高于对照组（80.95%）（χ2=4.09，P<0.05）。 结论 伐地那非联合十一酸睾酮治疗DMED患者的疗效确切，能明显改善勃起功能，机制不仅能纠正雄激素缺乏，而且能调节血管内皮功能紊乱。

[关键词] 糖尿病;勃起功能障碍;伐地那非;十一酸睾酮;雄激素;血管内皮功能

[中图分类号] R587.2;R698.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）19-0114-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of vardenafil combined with testosterone undecanoate on androgen and vascular endothelial function in patients with diabetic erectile dysfunction（DMED）. Methods 84 patients with DMED who were admitted in the hospital from January 2015 to June 2018 were randomly divided into two groups. Both groups received 10 mg of vardenafil tablets orally 30 minutes before sex. The combined group was also treated with 40 mg of testosterone undecanoate twice daily for 12 weeks. The changes of androgen[total testosterone（TT）and free testosterone（FT）]， vascular endothelial function indicators[total nitric oxide（NO） and endothelin-1（ET-1）] of before and after treatment were observed and compared. And the efficacy was compared. Results After 12 weeks of treatment， the levels of serum TT and FT in the two groups were significantly higher than those before（P<0.05 or P<0.01）， and the increase in the combined group was more significant than that in the control group（P<0.05）. The serum NO levels in the two groups were significantly higher than those before， and the level of serum ET-1 in both groups was significantly lower than that of the control group（P<0.05 or P<0.01）， and the change of the combined group was more obvious than that of the control group（P<0.05）. The total effective rate（95.24%） was higher in the combined group than that of the control group（80.95%）（χ2=4.09， P<0.05）. Conclusion Vardenafil combined with testosterone undecanoate is effective in the treatment of DMED patients， which can significantly improve erectile function. The mechanism can not only correct androgen deficiency， but also regulate endothelial dysfunction.

[Key words] Diabetes;Erectile dysfunction;Vardenafil;Testosterone undecanoate;Androgen;Vascular endothelial function

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是中老年男性较常见的性功能障碍性疾病，60岁以上男性发病率约15%～60%，也是男性2型糖尿病较常见的慢性并发症之一[1，2]。糖尿病性勃起功能障碍（diabetic mellitus erectile dysfunction，DMED）的發病机制国内外尚未研究清楚，研究发现雄激素缺乏和血管内皮功能受损在其发病中扮演重要角色[3，4]。伐地那非是一种5-型磷酸二脂酶（PDE-5）抑制剂，是目前治疗DMED的常用药，但部分患者疗效欠佳[5，6]。十一酸睾酮是一种性激素药，其联合伐地那非治疗DMED的效果较好，但两者联用对雄激素及血管内皮功能的影响国内研究不多[7，8]。本研究分析了伐地那非联合十一酸睾酮对DMED患者雄激素及血管内皮功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2018年6月在我院泌尿科门诊就诊DMED患者84例。纳入标准[9]：（1）符合欧洲泌尿外科学会《勃起功能障碍诊疗指南（2009版）》中ED诊断标准[10]，且国际勃起功能评分（international index of erectile function-5，IIEF-5）≤21分，病程>6个月;（2）符合《中国2型糖尿病防治指南》中的糖尿病标准[11]，且治疗前1月内空腹血糖控制平稳（≤8.0 mmol/L）。排除标准[8]：（1）有泌尿生殖系统疾病或畸形者;（2）低促性腺激素者;（3）酒精中毒史或药物滥用史;（4）服用硝酸酯类药物者。随机数字表分为两组。两组年龄、病程、IIEF-5和空腹血糖等基本一致（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

两组均予伐地那非片（Bayer Schering Pharma AG，国药准字：H20090819，规格：20 mg/片）10 mg，性生活前30min口服。联合组加用十一酸睾酮（Catalent France Beinheim S.A，国药准字：H20140962，规格：40 mg/粒）40 mg，2 次/d，口服，两组连用12周。观察治疗前后雄激素[总睾酮（total testosterone，TT）和游离睾酮（free testosterone，FT）]血管内皮功能指标[一氧化氮（Nitric oxide，NO）和内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）]变化，并比较临床疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 血清TT、FT、NO和ET-1测定  抽取空腹约5 mL，按说明书要求立即分离、分装血清，将分离出血清提取，保存于-70℃冰箱。分别采用化学发光法、酶联免疫吸附法、硝酸还原酶法和放射免疫法测定血清TT、FT、NO和ET-1水平。

1.3.2 疗效评估标准[12]  重度：IEF-5评分5～7分，中度：8～11分、轻度：12～21分。显效：治疗后IIEF-5评分恢复正常（≥22分）;有效：治疗后IIEF-5评分由重度转为中度或轻度或由中度转为轻度;无效：治疗后IIEF-5评分评分等级无变化或加重。总有效包括显效和有效。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清TT和FT水平比较

治疗前两组血清TT和FT水平基本一致（P>0.05）。治疗12周后，两组血清TT和FT水平较前明显上升（P<0.05或P<0.01），且联合组上升幅度较对照组更明显（P<0.05）。见表2。

2.2 两组血清NO和ET-1水平比较

治疗前两组血清NO和ET-1水平比较基本一致（P>0.05）。治疗12周后，两组血清NO水平较前明显上升，血清ET-1水平较前明显下降（P<0.05或P<0.01），且联合组变化幅度较对照组更明显（P<0.05）。见表3。

2.3 两组治疗后疗效分析比较

治疗12周后，联合组临床总有效率（95.24%）高于对照组（80.95%）（χ2=4.09，P<0.05）。见表4。

3 讨论

PDE-5抑制剂是治疗DMED的最有效的药物，主要通过通过选择性抑制阴茎海绵体内PDE5 活性，提高局部 cGMP水平，可明显改善阴茎供血，使阴茎海绵体平滑肌松弛，从而起到促进勃起的效果[13]。但仍有部分DMED患者单纯使用PDE-5抑制剂治疗无明显效果，这主要是糖尿病患者常伴有雄激素水平低下或内皮功能障碍[14]。而PDE-5抑制剂只有在DMED患者的性腺功能正常状态下才能完全发挥效果，因此，补充睾酮可提高PDE-5抑制剂治疗性激素水平或功能低下的DMED患者疗效[15]。十一酸睾酮是临床常用的口服雄激素替代治疗药，主要作用是舒张阴茎海绵体，延缓阴茎细胞的凋亡，使细胞衰老速度减慢、增强，增加性欲与性高潮快感[16，17]。本研究示治疗12周后，联合组临床总有效率（95.24%）明显高于对照组（80.95%），说明伐地那非联合十一酸睾酮治疗DMED患者疗效确切，能改善勃起功能。

ED的发生与体内雄激素水平的变化密切相关，雄激素对男性性欲的产生和阴茎的勃起有着十分重要的作用，睾酮是男性分泌主要雄激素，在体内以游离状态和与性激素结合球蛋白相结合两种形式存在。人体内的睾酮水平与性刺激下所诱发的阴茎勃起、勃起硬度以及持续时间的峰值密切相关[18]。DMED患者高血糖可影响雄激素，尤其是睾酮的合成和分泌，而睾酮水平下降势必会影响男性性功能导致ED。本研究发现治疗12周后，两组血清TT和FT水平[（13.94±2.45）nmol/L、（16.85±2.89）nmol/L、（6.49±0.84）ng/L、（7.72±1.05）ng/L]较前明显上升，且联合组上升幅度更明显。提示伐地那非联合十一酸睾酮治疗DMED患者能纠正雄激素缺乏，提高血清TT和FT水平。

糖尿病引起的慢性血管病變也在DMED的致病因素中占有非常重要的地位，髂内动脉或阴部内动脉的粥样斑块形成可使血流量减少，海绵体内小动脉和窦状隙内皮细胞的结构或功能破坏，血管活性物质减少以及静脉系统发生倒流都会影响勃起功能。而血管内皮功能障碍是糖尿病患者发生慢性血管病变的基本病理生理机制和核心要素，因此，血管内皮功能障碍是DMED发生的基本机制[19]。研究发现海绵窦血管内皮细胞产生NO和ET-1主要影响海绵体平滑肌的舒张与收缩性，控制海绵体的张力，是维持阴茎勃起的重要神经介质，因此，调节NO和ET-1水平，保护血管内皮功能是治疗DMED的新途径[20]。本研究发现治疗12周后，两组血清NO水平[（45.15±7.82）μmol/L、（50.16±8.17）μmol/L]较前[（40.27±7.13）μmol/L、（39.93±6.82）μmol/L]明显上升，血清ET-1水平[（109.84±19.37）ng/L、（89.05±17.87）ng/L]较前[（131.23±24.11）ng/L、（133.68±25.68）ng/L]明显下降，且联合组变化幅度更明显，提示伐地那非联合十一酸睾酮治疗DMED能调节血管内皮功能紊乱，保护血管内皮功能。

总之，伐地那非联合十一酸睾酮治疗DMED患者的疗效确切，能明显改善勃起功能，作用机制不仅能纠正雄激素缺乏，而且能调节血管内皮功能紊乱。

[参考文献]

[1] 邢健生，白志明. 阴茎勃起功能障碍的治疗进展[J]. 中国男科学杂志，2017，3（4）：69-71.

[2] Lunenfeld B. The relationship between sex hormones and the metabolic syndrome[J]. Acta Biomed，2010，81（1）：79-84.

[3] Corona G，Maggi M. The role of testosterone in erectiledysfunction[J]. Nat Rev Urol，2010，7（1）：46-56.

[4] Vlachopoulos C，Ioakeimidis N，Terentes- Printzios D，et al. The triad： erectile dysfunction- endothelial dysfunction-cardiovascular disease[J]. Curr Pharm Des，2008，14（35）：3700-3714.

[5] Montorsi F，Padma-Nathan H，Buvat J，et al. Earliest time to onset of action leading to successful intercourse with vardenafil determined in an at-home setting：A randomized，double -blind placebo-controlled trial[J]. J Sex Med，2004，1（2）：168-178.

[6] 姬仲，葛永超，冯金顺，等. 伐地那非联合疏肝益阳胶囊治疗勃起功能障碍的疗效评价l[J]. 中国性科学，2016， 25（6）：24-26.

[7] 阿里木·阿不拉. 十一酸睾酮胶丸联合橼酸西地那非片治疗糖尿病性勃起功能障碍的疗效观察[J]. 新疆医学，2013，43（3）：85.

[8] 陈深泉，苏玖雄，黎鉴飞，等. 十一酸睾酮联合索利那新治疗经尿道前列腺电切术后早期出现下尿路症状的效果[J]. 中国医药导报，2015，15（24）：58-62.

[9] 洪锴，刘德风，姜辉，等. 性生活质量影响因素及 PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍后性生活质量改善的多中心临床研究[J]. 中国性科学，2015，24（3）：2-6.

[10] 宋春生. 欧洲泌尿外科学会勃起功能障碍诊疗指南（2009年版）简介[J]. 中国男科学杂志，2010，24（2）：64-66.

[11] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2007年版）[J]. 中华医学杂志，2008，88（18）：1227-1245.

[12] Rosen RC，Riley A，Wagner G，et al. The international index of erectile function（IIEF）：A multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction[J]. Urology，1997， 49（6）：822-830.

[13] Lau DH，Mumtaz FH，Mikhailidis DP，et al. In vitro and in vivo effects of vardenafil（a PDE5 inhibitor） on corpus cavemosal smooth muscle relaxation in diabetic rabbits[J].Urol Int，2009，82（1）：101-107.

[14] Porst H，Giuliano F，Glina S，et al. Evaluation of the efficacy and safety of once-a-day dosing  of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction：Results of a multicenter，randomized，double-blind，placebo controlled trial[J]. Eur Urol，2006，50（2）：351-359.

[15] 胡恩平. 十一酸睾酮胶丸联合 PDE5 抑制剂治疗 40 岁以上ED患者的临床疗效观察[J]. 中华男科学杂志，2013，19（11）：1048- 1050.

[16] 王晓为，刘文礼，梁朝朝. 他达那非联合十一酸睾酮治疗糖尿病合并勃起功能障碍的疗效观察[J]. 中国男科学杂志，2018，32（2）：45-51.

[17] 刘海波，孔垂泽，赵伟，等. 十一酸睾酮胶丸和他达拉非治疗伴有睾酮水平低下的勃起功能障碍患者的疗效分析[J]. 中华男科学杂志，2014，20（9）：854-857.

[18] 汪凌霄，李勇杰，周雅芳，等. 糖尿病性勃起功能障碍与性激素水平相关性探究[J]. 中国性科学，2015，24（11）：3-5.

[19] Lojanapiwat B，Weerusawin T，Kuanprasert S. Erectile dysfunction as a sentinel marker of endothelial dysfunction disease[J]. Singapore Med J，2009，50（7）： 698-701.

[20] Averbeck MA，Colares C，de Lira GH， et al. Evaluation of endothelial function with brachial artery ultrasound in men with or without erectile dysfunction and classified as intermediate risk according to the Framingham Score[J]. J Sex Med，2012，9（3）：849-856.

（收稿日期：2018-12-05）