中药治疗心力衰竭分子机制研究进展

魏佳明 朱俊平 王健章 张彤瑜 刘承鑫 郭志华 李雅

摘要：心力衰竭发病率持续升高，以利尿剂、强心剂、扩血管剂及血管紧张素转换酶抑制剂等为主的西药治疗效果不理想、不良反应较多。近年来，中药治疗心力衰竭成果突出。本文从中药复方、单味药、中药提取物3个方面对近5年中药治疗心力衰竭分子机制研究进行梳理，为临床治疗提供参考。

关键词：心力衰竭;中药;分子机制;综述

中图分类号：R259.416.1    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）07-0137-04

Abstract： The incidence of heart failure continues to increase， and the efficacy of diuretics， cardiotonic agents， vasodilators， and angiotensin-converting enzyme inhibitors are not satisfactory， with a lot of adverse reactions. In recent years， TCM has achieved outstanding results in the treatment of heart failure. This article combed the molecular mechanism of TCM in treating heart failure in the past five years from TCM compounds， single Chinese materia medica and TCM extracts， and provided references for clinical treatment.

Keywords： heart failure; TCM; molecular mechanism; review

心力衰竭是大部分心血管疾病进展的最终阶段，目前西医治疗药物以利尿剂、强心剂、扩血管剂及血管紧张素转换酶抑制剂等为主。由于心力衰竭发病率及病死率较高、合并症多且病情反复、药物耐受性不良等因素，往往影響疗效。近年研究表明，中药治疗心力衰竭在缓解症状、避免药物不良反应、改善患者生活质量等方面均取得了显著效果，现将近5年中药治疗心力衰竭分子机制研究综述如下。

1  中药复方

李雅等[1]采用阿霉素耳缘静脉注射建立心力衰竭兔模型，随机分为模型组、氯沙坦钾组和益心泰各剂量组，另设正常组，实验表明益心泰颗粒可有效抑制心肌组织C-Myc蛋白及mRNA表达，提高心功能。Zhang等[2]研究表明，生脉饮可通过抑制慢性心力衰竭模型中心肌的病理改变来控制或减缓心力衰竭进展，这可能因为生脉饮可下调白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），并抑制MMPs和人Ⅳ型胶原蛋白过度表达，进而抑制心脏重塑。Yan等[3]研究发现，参附汤可调节内源性途径中Fas/Fas-L的主动因子和外源性凋亡途径中Bcl-2/Bax，抑制心力衰竭大鼠细胞凋亡。Zhu等[4]研究发现，四逆汤可改善大鼠心肌梗死后心力衰竭时左心室收缩功能，降低血浆肾素、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮水平，下调血管紧张素转化酶（ACE）和血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）蛋白和基因水平。申冬冬[5]研究发现，桂枝甘草汤可通过清除氧自由基且下调转化生长因子-β1（TGF-β1）、细胞间黏附分子-1的表达，进而保护冠脉结扎心力衰竭大鼠的心功能水平。邹亚兴等[6]研究表明，苓桂术甘汤能通过下调多柔比星致心力衰竭大鼠AMP/ATP比值及AMP依赖蛋白激酶（AMPK）的活化及增加ATP的合成，进而改善心力衰竭。姜美玲等[7]通过对80例慢性心力衰竭患者的观察发现，茯苓四逆汤抗心力衰竭的作用可能是通过下调血清TNF-α水平实现的。尚莉莉等[8]通过对慢性心力衰竭大鼠进行观察，发现中、高剂量组祛痰通阳汤均可降低大鼠血清AngⅡ受体拮抗剂含量、心肌组织AT1 mRNA水平，从而改善心力衰竭。薛一涛等[9]研究表明，复心合剂可调节心力衰竭大鼠β1-AR-环磷酸腺苷-蛋白激酶A通路，抗心力衰竭。高立威等[10]研究发现，加味益气升降汤辅助西药治疗心力衰竭可改善患者心功能，降低血浆脑尿钠肽（BNP）、脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）水平。吕莹等[11]研究发现，附子、干姜配伍可降低心力衰竭大鼠血浆中AngⅡ、肾素活性、醛固酮、NT-pro BNP、血心钠肽等指标，从而改善心力衰竭。韩安邦等[12]研究表明，芪苈强心胶囊可通过调控心梗后心力衰竭大鼠TGF-β1/Smad3信号通路，改善肺结构的重塑程度。Zheng等[13]研究表明，稳心颗粒可下调与炎症相关的基因、细胞凋亡和神经体液系统，上调血管生成促进基因，可能在抑制炎症、肾素-血管紧张素系统和细胞凋亡中起重要作用。Zhang等[14]观察心肌梗死心力衰竭大鼠发现，复方丹参片可调节AT1介导的PLA2-COX2代谢途径，抑制大鼠心肌梗死后局部缺血区域的心肌纤维化。Lu等[15]研究表明，芪参颗粒可恢复心力衰竭大鼠肌质网Ca2+循环，减弱心室重构。Chen等[16]研究发现，温阳镇衰颗粒可减少心力衰竭家兔p-ERK1/2、提高心肌组织p-ERK5水平。张玉珠等[17]研究表明，参草通脉颗粒可增加核呼吸因子-1表达，改善慢性心力衰竭大鼠心肌能量代谢情况，调节心肌重构。刘永明等[18]研究表明，坎离颗粒可促进舒张性心力衰竭大鼠心肌肌质网的钙摄取速率、增加心肌组织Ca2+-ATP酶2a蛋白及其活性，改善左室舒张功能。

2  单味药

卢志强等[19]动态监测附子各剂量组及附子与α、β肾上腺素受体阻断药合用组模型大鼠多项血流动力学相关指标，发现附子可通过激动α、β肾上腺素能受体，对急性心力衰竭大鼠起明显强心作用，并系统评价其强心作用、强升压作用、加快心率及加强心肌收缩力的作用。郝志强等[20]临床研究表明，人参煎剂可下调阿霉素所致心力衰竭患者血清Bax蛋白表达、上调Bcl-2蛋白表达，从而起到强心作用。王小兰等[21]通过观察南葶苈子各剂量组对野百合碱所致肺源性心脏病大鼠的影响，发现南葶苈子可能通过提高水通道蛋白1的表达，改善甲状腺的分泌，进而改善了心力衰竭。高群等[22]通过心功能检测、心肌细胞钙瞬变检测发现，党参、黄芪可改善心力衰竭小鼠心功能，其中党参可能是通过提高钙瞬变峰值，黄芪可能是通过缩短心肌细胞钙瞬变回落时间实现的。Wu等[23]观察茯苓对慢性心力衰竭大鼠的作用，发现其可基于AVP-V2R-AQP2通路利尿，改善心力衰竭。Sun等[24]研究表明，丹参的根在心肌缺血再灌注损伤中调节Ca2+超负荷、氧化应激和细胞凋亡中起重要作用。张继红等[25]将丹参水煎液作用于冠脉结扎心力衰竭大鼠模型，发现其能增加血液中超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）水平，其对心肌的保护作用可能与促进心肌组织中沉默信息调节因子1蛋白表达、基质细胞衍生因子-1及其受体CXCR4基因的表达，增强内源性抗氧化系统功能有关。Yang等[26]研究发现，瓜蒌皮可通过减弱细胞内钙超载，抑制Caspase-3活化，下调p-JNK和p-p38 MAPK蛋白表达，减轻心肌缺血性损伤，抑制心肌细胞凋亡。

3  中药提取物

Wu等[27]通过对新生大鼠和成年小鼠的实验观察发现，去甲乌药碱可通过2-AR/PI3K/AKT级联路径发挥其抗细胞凋亡及保护心脏的作用。刘颖等[28]通过对90只心力衰竭大鼠进行研究，发现将乌头提取物注射至其体内，可升高其MDA、SOD、谷胱甘肽水平，提高其抗氧化的能力，进而改善心力衰竭。Zheng等[29]通过观察心力衰竭大鼠发现，人参皂苷Rb1可能通过TGF-β1/Smad、ERK和Akt信号通路恢复心脏/线粒体功能，增加了葡萄糖摄取并防止了心脏重塑。陈珏等[30]研究表明，白藜芦醇可提高心力衰竭大鼠血红素氧合酶、SOD、GSH-Px的表达，从而改善心力衰竭。胡鸣旭等[31]研究表明，黄芪甲苷可保护受损心肌细胞线粒体，促进端粒酶反转录酶的表达，抑制心肌细胞凋亡，保护心肌细胞。李昌盛等[32]研究黄芪甲苷对心力衰竭大鼠的作用，发现其可改善心力衰竭大鼠的血流动力学指标，抑制其细胞的凋亡，该作用的发挥可能是因为其下调了心肌组织P-Cx3的表达。Zhao等[33]通过对黄芪甲苷的研究表明，其可通过下调Toll样受体4和核因子-κB蛋白的表达水平，起到抑制心肌细胞凋亡作用。Ji等[34]研究表明，黄芪甲苷可能通过下调钙敏感受体和蛋白激酶C-α，恢复慢性心力衰竭大鼠的舒张功能。姬艳苏等[35]对心肌梗死后心力衰竭大鼠观察发现，黄芪总皂苷可调节AT1-PLC通路，减轻钙超载损害，从而改善心力衰竭。Dai等[36]研究表明，黄芪多糖能抑制Ca2+-NFATc3- CaMKII信号通路，起到改善心力衰竭效果。Cao等[37]研究发现，黄芪多糖还可通过调节p38 MAPK和PI3k/Akt通路，起到抑制心肌细胞凋亡和氧化应激的作用。华新宇等[38]通过对80例慢性心力衰竭患者观察发现，三七总皂苷可降低其血浆中细胞凋亡相关因子水平，起到改善心力衰竭作用。陈秋等[39]研究表明，红花黄色素可显著降低肺心病心力衰竭患者肌酸激酶同工酶、C反应蛋白，改善心力衰竭。Lu等[40]研究结果表明，丹参素可通过对ROS-p38 MAPK通路的负调节作用抑制由β-AR介导的心脏纤维化，缓解心力衰竭。Jia等[41]研究发现，红花提取物能抑制心力衰竭大鼠心肌细胞系H9C2中促凋亡基因BAD和Bax的表达，并抑制由AngII所诱导的细胞凋亡过程，改善心力衰竭。Liao等[42]观察50只心肌梗死后心力衰竭大鼠发现，小檗碱可抑制心肌细胞凋亡，其机制可能是通过影响心肌组织内质网应激、CHOP及Caspase-12凋亡信号通路，上调Bcl-2/Bax表达、下调Caspase-3表达，从而抑制心脏重塑、保护心脏功能。Yang等[43]研究发现，生脉散提取物可调节Ca2+-钙调神经磷酸酶介导的Drp1信号通路，从而调节Ca2+稳态和抑制线粒体介导的细胞凋亡，减轻心肌缺血诱导的心力衰竭。

4  小结

随着生存环境、生活水平的巨大变化，人类疾病谱、医学模式和医疗模式也正发生重大转变，心力衰竭发病率和病死率呈逐年上升的趋势，严重影响人类健康。目前，西医基础治疗以强心、利尿、扩血管为主，并限盐、限水，但效果并不理想，且常用药物不良反应较多，影响疗效。

中医药从整体辨证调节，在心血管疾病的防与治方面均具有独特优势。中药复方、单味药、中药提取物治疗心力衰竭分子机制研究均取得了一定的进展。中药通过多机制、多靶点、多环节、多途径作用，可有效改善心力衰竭症状，提高预后水平，改善心室重构，提高远期生存率。但目前研究仍存在不足，如心力衰竭中医辨证分型尚无统一标准，缺少大样本、前瞻性研究，毒理学等方面研究尚待深入。应进一步丰富该疾病的现代研究内涵，以便更好地为其临床防治提供指导。

参考文献：

[1] 李雅，郭志华，吴刚强，等.益心泰颗粒对慢性心力衰竭兔心肌组织C-Myc表达的影响[J].中国中医药信息杂志，2015，22（8）：63-66.

[2] ZHANG K， ZHANG J， WANG X， et al. Cardioprotection of Sheng Mai Yin a classic formula on adriamycin induced myocardial injury in Wistar rats[J]. Phytomedicine，2018，38（1）：1-11.

[3] YAN X， WU H， REN J， et al. Shenfu Formula reduces cardiomyocyte apoptosis in heart failure rats by regulating microRNAs[J]. Journal of Ethnopharmacology，2018，227（23）：105-112.

[4] ZHU Y， ZHAO J， HAN Q， et al. The effect and mechanism of Chinese herbal formula Sini Tang in heart failure after myocardial infarction in rats[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine，2018，2018（8）：1-7.

[5] 申冬冬.桂枝甘草湯对心力衰竭大鼠心肌凋亡及心肌细胞TGF-β1、ICAM-1表达的影响[J].中华中医药学刊，2018，36（4）：932-935.

[6] 邹亚兴，吴文宇，罗莉，等.苓桂术甘汤对多柔比星所致心力衰竭大鼠的改善作用及其机制[J].中国中医基础医学杂志，2018，24（7）：912- 915，954.

[7] 姜美玲，王评，夏裕.茯苓四逆汤对慢性心力衰竭患者肿瘤坏死因子-α的影响[J].中国中医药科技，2014，21（3）：249-250，266.

[8] 尚莉莉，全爱君，王馨，等.祛痰通阳汤对慢性心力衰竭模型大鼠超声心动图及血清AngⅡ含量、心肌组织AT1 mRNA表达的影响[J].中医杂志，2018，59（1）：56-60.

[9] 薛一涛，李焱，焦华琛，等.复心合剂对心力衰竭大鼠β1-AR-cAMP- PKA通路的影响[J].中国中西医结合杂志，2017，37（4）：453-457.

[10] 高立威，于慧卿，李永新，等.加味益气升降汤辅助西药治疗慢性心力衰竭临床研究[J].中国中医药信息杂志，2018，25（2）：35-37.

[11] 吕莹，张栋，张超，等.附子与干姜不同比例配伍对急性心衰大鼠神经激素释放的影响[J].吉林中医药，2014，34（12）：1280-1283.

[12] 韩安邦，张健，赵明镜，等.芪苈强心胶囊对心肌梗死后心力衰竭大鼠肺结构重塑作用及机制[J].中国中西医结合杂志，2016，36（11）：1329- 1334.

[13] ZHENG M， LIU Z， LIU N， et al. The effect of Wenxin Keli on the mRNA expression profile of rabbits with myocardial infarction[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2016，2016（8）：2352614.

[14] 張怡，王勇，孟慧，等.复方丹参片调控AT1介导花生四烯酸PLA2- COX2/5-LOX代谢途径防治心力衰竭的机制研究[J].中国中药杂志， 2018，43（12）：2593-2599.

[15] LU L H， LI C， WANG Q Y， et al. Cardio-protective effects of Qishen Granule on sarcoplasmic reticulum Ca2+， handling in heart failure rats[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine，2017， 23（7）：1-8.

[16] CHEN X， CAI H， CHEN Q， et al. Effects of Wenyangzhenshuai Granule on ERK1/2 and ERK5 activity in the myocardial tissue in a rabbit model of adriamycin-induced chronic heart failure[J]. International Journal of Clinical & Experimental Medicine，2015， 8（11）：20732-20741.

[17] 张玉珠，张艳，于洪浩.益气活血复方对慢性心力衰竭大鼠NRF-1影响的实验研究[J].中华中医药学刊，2017，35（9）：2378-2381.

[18] 刘永明，徐裕亚，那木海，等.坎离颗粒对压力负荷超载所致舒张性心力衰竭大鼠心肌肌质网钙转运的影响[J].中医杂志，2015，56（21）：1867-1870.

[19] 卢志强，张艳军，庄朋伟，等.附子对急性心力衰竭大鼠血流动力学影响及其机制研究[J].中草药，2015，46（21）：3223-3227.

[20] 郝志强，田小平，章志娟.人参煎剂对阿霉素致心力衰竭患者血清bax、bcl-2蛋白表达及心功能的影响[J].山东医药，2017，57（17）：65-67.

[21] 王小兰，袁培培，吴广操，等.南葶苈子对野百合碱诱导的肺源性心脏病大鼠内分泌系统与肺组织水通道蛋白1表达的影响[J].中华中医药杂志，2017，32（7）：3205-3208.

[22] 高群，李思耐，林谦.黄芪、党参对心力衰竭小鼠心肌细胞钙瞬变的影响[J].中医杂志，2017，58（16）：1408-1411.

[23] WU Z L， REN H， LAI W Y， et al. Sclederma of poria cocos exerts its diuretic effect via suppression of renal aquaporin-2 expression in rats with chronic heart failure[J]. Journal of Ethnopharmacology，2014，155（1）：563-571.

[24] SUN L， JIA H， MA L， et al. Metabolic profiling of hypoxia/ reoxygenation injury in H9c2 cells reveals the accumulation of phytosphingosine and the vital role of Dan-Shen in Xin-Ke-Shu[J]. Phytomedicine，2018，49（5）：83-94.

[25] 张继红，覃慧林，贺海波，等.丹参对心力衰竭大鼠心肌保护作用及SIRT1和SDF-1、CXCR4关系研究[J].中药药理与临床，2014，30（6）：96-101.

[26] YANG G， MIN D， YAN J， et al. Protective role and mechanism of Snakegourd peel against myocardial infarction in rats[J]. Phytomedicine，2018，42（2）：18-24.

[27] WU M P， ZHANG Y S， ZHOU Q M， et al. Higenamine protects ischemia/ reperfusion induced cardiac injury and myocyte apoptosis through activation of β2-AR/PI3K/AKT signaling pathway[J]. Pharmacological Research，2016，104（2）：115-123.

[28] 刘颖，谭波宇.乌头提取物对心力衰竭大鼠抗氧化能力的研究[J].安徽医药，2015，19（9）：1661-1664.

[29] ZHENG X， WANG S， ZOU X， et al. Ginsenoside Rb1 improves cardiac function and remodeling in heart failure[J]. Exp Anim，2017， 66（3）：217-228.

[30] 陈珏，於悦，高想，等.白藜芦醇调控大鼠心力衰竭模型氧化应激相关基因的作用[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（7）：704-706.

[31] 胡鸣旭，刘莉.黄芪甲苷对心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响[J].中国中医药信息杂志，2014，21（1）：40-42.

[32] 李昌盛，戴河柳，杨贤义，等.黄芪甲苷对心力衰竭模型大鼠心肌细胞凋亡及P-Cx43表达影响的实验研究[J].临床和实验医学杂志，2018， 17（12）：1233-1237.

[33] ZHAO Y， LIU Z， ZHANG H. Astragaloside protects myocardial cells from apoptosis through suppression of the TLR4/NF-κB signaling pathway[J]. Experimental & Therapeutic Medicine，2018，15（2）：1505-1509.

[34] JI Y， WANG T， ZHANG X， et al. Astragalosides increase the cardiac diastolic function and regulate the “Calcium sensing receptor-protein kinase C-protein phosphatase 1” pathway in rats with heart failure[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy，2018， 103（7）：838-843.

[35] 姬艳苏，李亮，赵榕慧，等.黄芪总皂苷对心力衰竭大鼠钙转运的影响及机制探讨[J].现代中西医结合杂志，2018，27（1）：17-22.

[36] DAI H， JIA G， XIN L， et al. Astragalus polysaccharide inhibits isoprenaline-induced cardiac hypertrophy via suppressing Ca2+-mediated calcineurin/NFATc3 and CaMKⅡ signaling cascades[J]. Environmental Toxicology & Pharmacology，2014，38（1）：263-271.

[37] CAO Y， RUAN Y， SHEN T， et al. Astragalus polysaccharide suppresses doxorubicin-induced cardiotoxicity by regulating the PI3k/Akt and p38MAPK pathways[J]. Oxidative Medicine & Cellular Longevity，2014，2014（2）：674219.

[38] 華新宇，王晓兰，康美清，等.三七总皂苷对慢性心力衰竭患者心功能及血浆细胞凋亡相关因子的影响[J].中国中医急症，2014，23（12）：2368-2370.

[39] 陈秋，刘学强，李清福，等.红花黄色素对肺心病心力衰竭患者的心肌保护作用[J].西南国防医药，2014，24（4）：378-380.

[40] LU H， TIAN A， WU J， et al. Danshensu inhibits β-adrenergic receptors-mediated cardiac fibrosis by ROS/p38 MAPK axis[J]. Biological & Pharmaceutical Bulletin，2014，37（6）：961-967.

[41] JIA Z， LIU Y， SU H， et al. Safflower extract inhibiting apoptosis by inducing autophagy in myocardium derived H9C2 cell[J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（11）：20254-20262.

[42] LIAO Y， CHEN K， DONG X， et al. Berberine inhibits cardiac remodeling of heart failure after myocardial infarction by reducing myocardial cell apoptosis in rats[J]. Experimental & Therapeutic Medicine，2018，16（3）：2499-2505.

[43] YANG Y， TIAN Y， HU S， et al. Extract of Sheng-Mai-San ameliorates myocardial ischemia-induced heart failure by modulating Ca2+-calcineurin-mediated drp1 signaling pathways[J]. International Journal of Molecular Sciences，2017，18（9）：1825.

（收稿日期：2018-10-23）

（修回日期：2019-04-04;编辑：向宇雁）