恩替卡韦联合二甲双胍治疗CHB合并NAFLD疗效观察

金巧菲 张皎娇

在亚洲地区，乙型肝炎病毒（HBV）的感染非常常见，慢性乙型肝炎（CHB）仍是导致肝硬化以及肝细胞癌的重要病因。随着肥胖、糖尿病患病率的升高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率在发达国家及发展中国家逐渐升高［1］。脂肪肝是仅次于CHB的第二大肝病，该病主要指肝细胞内脂肪沉积造成病变，属于肝脏病理改变［2］。Meta分析结果提示，在HBV慢性感染患者中，脂肪肝的患病率为29.6%［3］。CHB合并NAFLD患者不仅多有病毒复制还合并有代谢损伤，因此除恩替卡韦常规抗病毒治疗外，较多学者开始研究恩替卡韦联合其他药物治疗［4-5］。大量研究表明，二甲双胍能改善NAFLD的炎症损伤和胰岛素抵抗，副作用小。本文探讨恩替卡韦联合二甲双胍治疗CHB合并NAFLD的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2017年12月本院确诊为CHB合并NAFLD患者94例。其中男52例，女42例；年龄29～75岁，平均年龄（48.87±3.35）岁。病程6个月～10年，平均病程（6.07±1.45）年。纳入标准：（1）CHB诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南》［6］且符合抗病毒治疗指征，均为轻中度慢性乙型肝炎初治患者；（2）NAFLD诊断标准符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》［7］；（3）CHB合并NAFLD 患者能耐受二甲双胍并完成6个月治疗。恩替卡韦单药组中男24例，女23例；平均年龄（47.58±3.25）岁。平均病程（5.96±1.24）年。恩替卡韦联合二甲双胍组男28例，女19例；平均年龄（53.48±3.75）岁。平均病程（6.76±1.74）年。所有患者基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本项目经医学伦理会批准，所有患者知情同意。

1.2 方法 两组均予以恩替卡韦分散片（江苏正大天晴药业股份有限公司）药物治疗，0.5mg/次，1次/d。恩替卡韦联合二甲双胍组加用二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司）治疗，0.5g/次，2次/d。6个月后比较两组疗效。

1.3 观察指标 所有患者在治疗前及治疗6个月后空腹抽血化验，采用全自动生化仪（Olympus公司）检测血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）空腹血糖；空腹胰岛素采用化学发光法，厂家和试剂均为雅培贸易有限公司；HBV DNA定量检测采用实时荧光定量PCR法，BIO-RAD CFX96荧光定量PCR仪（美国BIO-RAD公司），试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司。检测ALT、AST指标正常值一般为0～50U/L；HBV-DNA 指 标 ＞3log10IU/ml为 阳 性，＜3log10IU/ml为阴性；TG指标正常值一般为0.45～1.69mmol/L；TC指标正常值成人和儿童存在差异，成人一般为2.9～6.0mmol/L；LDL-C指标青年人正常值约为2.7mmol/L，中老年人约为3.1mmol/L，＞4.14mmol/L为明显增高；HDL-C指标男性1.16～1.42mmol/L，女性1.29～1.55 mmol/L。经上腹部 CT 平扫得到肝脾CT比值，0.7～1为轻度脂肪肝，0.5～0.7为中度脂肪肝，≤0.5为重度脂肪肝。稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素× 空腹血糖/22.5，＞2.69可判定存在胰岛素抵抗，HOMA-IR值越高表明抵抗越严重。

1.4 疗效评价 疗效主要以病毒应答、生化学应答及联合应答来评定。（1）病毒应答：经用药治疗，HBVDNA指标显著下降至正常水平，即为完全应答；经治疗，HBV-DNA指标明显下降，趋近正常，即为部分应答；经治疗，HBV-DNA指标无明显变化，即为无应答。（2）生化学应答：经用药治疗，ALT或AST指标显著下降至正常水平，即为完全应答；经治疗，ALT或AST指标明显下降，趋近正常，即为部分应答；经治疗，ALT或AST指标无明显变化，即为无应答。（3）联合应答：经用药治疗，HBV-DNA、ALT、AST指标均恢复正常，血清中e抗原已转阴而e抗体已转阳，且患者自述无症状，即为完全应答；经治疗，HBVDNA、ALT、AST指标均趋近正常，血清中e抗原转阴但e抗体未转阳，且患者自述症状明显改善，即为部分应答；经治疗，HBV-DNA、ALT、AST指标及血清中e抗原无变化，且患者自述症状较差，即为无应答。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。治疗前后比较采取t检验；各应答率比较采取χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ALT、AST、HBV-DNA、肝脾CT比值比较 见表1。

表1 两组ALT、AST、HBV-DNA、肝脾CT比值比较（x±s）

2.2 两组TG、TC、LDL-C、HDL-C指标水平变化比较 见表2。

表2 两组TG、TC、LDL-C、HDL-C指标水平变化比较［mmol/L，（x±s）］

2.3 两组疗效比较 见表3。

表3 两组疗效比较［n（%）］

2.4 两组HOMA-IR比较 见表4。

表4 两组HOMA-IR比较（x±s）

3 讨论

据相关资料统计，我国HBV感染携带者约＞1亿，发生率较高［8］。当今社会大多数人存有不良饮食及生活习惯，加上社会各方面压力，极易引发脂肪肝等肝脏病变，导致CHB合并NAFLD患者不断增加［9］。CHB合并NAFLD降低抗病毒疗效，治疗难度大，易进展为肝硬化甚或肝癌，故临床上对于该患者群体的研究越来越重视。

大量研究表明，TG、TC、LDL-C、HDL-C及ALT、AST、HBV-DNA、肝脾CT比值是反映肝功能病变以及脂肪肝程度的重要指标，具有良好的相关性［10-12］。脂肪肝主要因肝细胞脂变等因素，造成肝脏内血脂过剩，TG、TC、 LDL-C水平上升，降低肝脏的脂肪代谢能力，以至于AST、ALT水平升高［13］。AST、ALT是人体不可或缺的一种转移酶。当肝脏发生病变或感染HBV致肝脏受损时，会使肝细胞膜更加通透，AST、ALT会从肝脏内不断扩散至血液，使血液中AST、ALT水平上升［14］。与之相反的是HDL-C指标与肝脏损伤呈负相关，当肝脏发生病变时，机体会大量消耗HDL-C转运胆固醇和磷脂防止肝硬化，以至于血液中HDL-C水平下降［15］。胰岛素抵抗是NAFLD的致病机制之一，HOMA-IR是评估胰岛素抵抗的替代方法。

CHB合并NAFLD患者有抗病毒指征时，临床上恩替卡韦常作为一线用药之一。张天研究发现［16］，恩替卡韦具有强效、低耐药等特点，主要用于CHB的抗HBV治疗，可以有效抑制肝细胞内HBV复制。二甲双胍是一线降糖药物之一，近来随着研究的不断深入，二甲双胍在降糖外还有更多新发现，有抑制食欲，增加胰岛素的敏感性的作用，有效改善HOMA-IR，减少脂肪沉积，降低TG、TC、 LDL-C水平，可能对预防脂肪肝的发生及减慢其发展有重要作用。有学者研究指出［17］，这两种药物联合使用有效改善肝脏炎症的同时还能有效控制HBV病毒，快速恢复肝功能及血脂各项指标。本资料结果显示，两组患者经药物治疗后，所有指标水平变化比治疗前均明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），表明恩替卡韦能有效治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝。但恩替卡韦联合二甲双胍组的ALT、AST、肝脾CT比值、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR指标水平比恩替卡韦单药组更趋近于正常值，且恩替卡韦联合二甲双胍组的生化学应答率及联合应答率显著高于恩替卡韦单药组，表明恩替卡韦联合二甲双胍治疗效果明显优于恩替卡韦单药治疗。其中HBV-DNA指标及病毒应答率、病毒变异率两组治疗后比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示二甲双胍治疗不影响恩替卡韦抗病毒疗效。

综上所述，恩替卡韦联合二甲双胍对慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝患者的治疗，疗效确切，能有效改善胰岛素抵抗，有助于恢复肝功能及血脂各项指标，在临床上值得应用。