脓毒症患者并发持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征的危险因素分析

吴媛 王小闯 侯彦丽 张明 党双锁

自上世纪70年代以来，随着重症监护治疗技术的进步，大部分脓毒症患者经早期多脏器功能支持治疗后避免了死亡，从最初的炎症打击下存活下来，但随之而来的是患者在ICU住院时间延长，伴随着免疫功能紊乱、长期消耗、高分解代谢、营养不良等临床病理生理过程[1]，导致病情迁延不愈，反复出现感染及应激状态，部分患者最终死亡[2]。2012年，Moore等[3]提出持续性炎症反应-免疫抑制-分解代谢综合征（persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS）的新概念，系统描述了这些经历早期复苏和器官功能支持后存活患者的系列临床症候群，包括持续的炎症反应和免疫抑制，以肌肉分解为特征的营养不良和肌无力。PICS被认为是脓毒症患者再次出现预后不良的二次始动因素。本研究进一步总结脓毒症患者并发PICS的临床特点，对脓毒症合并PICS发病的影响因素进行多元回归分析，以期早期识别和妥善处理脓毒症合并PICS高危患者，阻止或逆转可能的高危因素，进而改善脓毒症患者的最终预后。

1 对象和方法

1.1 对象 2014年1月至2017年10月我院重症医学科收治且住院时间＞14d的脓毒症患者271例，男167例，女 104 例，年龄 15～86（64.9 ±14.4）岁；所有入选患者均符合脓毒症的诊断标准。排除标准：年龄≤14岁；妊娠及哺乳期妇女；合并血液病或正在服用免疫制剂患者；HIV检测阳性者；ICU住院时间＜14d；并发恶性肿瘤者。依据PICS诊断标准，将患者分为PICS组（脓毒症并发PICS患者）145例和非PICS组（脓毒症未并发PICS患者）126例。本研究经我院伦理委员会批准且患者知情同意。

1.2 诊断与定义 脓毒症诊断依据2016年国际脓毒症治疗指南[4]的定义及诊断标准：机体对感染反应失调所致危及生命的器官功能障碍，器官障碍表现为序贯器官衰竭（SOFA）评分≥2分，即明确存在的感染+SOFA评分≥2分，则脓毒症诊断成立。PICS诊断标准[5]包括以下 4 个方面：（1）ICU 住院时间＞14d；（2）持续的炎症反应：C 反应蛋白（CRP）＞500μg/L，视黄醇结合蛋白＜10mg/L；（3）免疫抑制：淋巴细胞计数＜0.80×109/L；（4）分解代谢：血清白蛋白＜30g/L，肌酐/身高指数＜80%，住院期间体重下降＞10%或BMI＜18kg/m2。

1.3 数据采集 从医院HIS系统中查询并记录以下内容：（1）一般数据：入院时患者的年龄、性别、BMI、淋巴细胞数值、脓毒症病因、基础疾病（如同时合并多种疾病，则共同计入该分类组别）；（2）临床数据：并发症（ICU住院期间发生，且发生时间在确定诊断前的并发症计入），包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肾损伤（AKI）、急性肝损伤（ALI）、弥散性血管内凝血（DIC）、谵妄、脓毒性休克；急性生理学和慢性健康评估（APACHE）Ⅱ评分、是否机械通气、血清前白蛋白水平、降钙素原水平、是否肠内营养、此次住院期间是否行手术治疗、ICU住院时间及确诊PICS时BMI及淋巴细胞数值。所有实验室指标水平及评分的选取为患者诊断为PICS这一时间节点前所监测到的最差水平。对所有ICU出院患者出院6个月时进行电话随访，记录所有患者6个月病死率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用两独立样本秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验。根据单因素分析结果，选择其中P＜0.05的临床指标进入logistic回归，分析判断预后的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者入ICU时一般临床资料的比较 PICS组年龄明显高于非PICS组（P＜0.05），两组患者其他脓毒症始动病因及基础疾病等方面比较均无统计学差异（均 P ＞0.05），见表 1。

表1 两组患者入ICU时的一般临床资料的比较

2.2 两组患者住院期间相关临床指标的比较 PICS组并发AKI及机械通气的比例、APACHEⅡ评分、ICU住院时间、病死率均较非PICS组明显升高（均P＜0.05）；PICS组肠内营养患者的比例及血清前白蛋白值、BMI、淋巴细胞计数明显低于非PICS组（均P＜0.05），见表2。

2.3 脓毒症并发PICS的危险因素回归分析 根据单因素分析的结果，选择其中P＜0.05的6个可能影响脓毒症预后的临床因素根据临床检验标准赋值引入logistic回归。具体赋值如下：年龄（0=＜60岁，1=≥60岁），合并AKI（0=没有，1=有），机械通气（0=是，1=否），血清前白蛋白水平（实际值），APACHEⅡ评分（实际值），肠内营养（0=是，1=否）。以0.05为剔除变量的显著性水准，最后进入回归方程的危险因素有3个：机械通气、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ评分，说明上述3项是脓毒症患者并发PICS的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者住院期间相关临床指标的比较

表3 脓毒症并发PICS危险因素的logistic回归分析

3 讨论

脓毒症患者病程早期存在过度炎症反应、多器官功能障碍综合征，进入ICU后，首先进行抗感染治疗、复苏和器官功能支持。一部分患者病情好转，转出ICU；另一部分重症患者则出现PICS相关症候群：营养不良、持续炎症反应以及免疫抑制，这类患者长期处于炎症-免疫抑制-感染的恶性循环中，住院时间长，临床预后差。Hu等[6]研究发现，高达43.1%的危重患者合并PICS，且其存活率明显低于非PICS患者，临床预后显著恶化。因此，寻找一些简单而敏感的临床指标早期预测脓毒症患者并发PICS的风险，以期早期识别和妥善处理高危患者显得尤为重要。

本研究分析发现，脓毒症患者中有53.51%的患者合并PICS，明显高于文献中统计的43.1%[6]，究其原因，笔者认为与本院ICU收治的脓毒症患者病情较重有关。研究中所选用的临床指标均简单易得，符合对病情进行早期判断的需要。通过单因素分析发现PICS组与非PICS组患者在年龄、并发AKI、机械通气时间、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ评分、是否肠内营养等6个临床指标间差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

进一步的多因素logistic回归分析结果发现机械通气、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ评分是脓毒症患者并发PICS的独立危险因素，PICS组患者较非PICS组患者的营养状况明显恶化。这表明，并发PICS的脓毒症患者遭受了严重而持续的分解代谢，尽管依据美国肠外肠内营养学会（American society for parenteral and enteral nutrition，ASPEN）指南[7]评估并及时给予肠内外营养支持，但仍然有脓毒症患者，尤其是PICS组患者，出现肌肉萎缩、体重下降，最终仍表现为衰弱和营养不良[8]。前白蛋白水平是重要的营养状态评估指标，经多因素logistic回归分析发现，前白蛋白水平过低是脓毒症患者并发PICS的独立危险因素，在临床治疗过程中，须时刻警惕前白蛋白水平降低的脓毒症患者，需做到及时干预并改善其营养状态，避免并发PICS。

与非PICS患者比较，PICS患者曾行机械通气治疗的比例明显升高。分析认为，脓毒症患者并发呼吸衰竭时，需要机械通气治疗以保证机体氧供，同时给予适度镇静、镇痛治疗，这些治疗带来不良的影响中包括呼吸机相关肺炎发生。研究显示重症患者一旦并发呼吸机相关肺炎，将会使基础疾病治疗失败、机械通气时间延长，病死率明显增加[9]；而在镇静、镇痛作用下患者长时间处于制动状态，容易发生ICU获得性肌无力，从而导致机械通气时间及住院时间延长，病死率增加[10]。Paulo等[11]研究显示重症患者在控制性机械通气18h就可以发生膈肌废用性萎缩。机械通气时间越长，脱机困难越大，从而延长了ICU住院时间。因此，机械通气时间越长，PICS发生率越高；经过多因素logistic回归分析，机械通气时间过长脓毒症患者并发PICS的独立危险因素。APACHEⅡ评分是目前临床危重症患者病情评估的主要评分系统[12-14]，已广泛应用于危重病病情评估，并已证实对脓毒症和其他危重症患者有较好的临床评估价值[15]。本组研究发现，APACHEⅡ评分与脓毒症患者并发PICS独立相关，与Berger等[16]研究结果一致。

值得注意的是，国内有研究认为随着年龄的升高，患者病情迁延，住院时间长，认为年龄是导致脓毒症患者不良结局的独立危险因素[17]，而本研究中两组年龄差异经logistic回归分析发现无统计学意义，考虑认为与本研究中患者年龄普遍较大有关。同时单因素分析结果发现，脓毒症合并AKI的患者PICS发生率高达61%，与Shum等[18]研究结果一致。但经多因素logistic回归分析发现脓毒症患者合并AKI不是并发PICS的独立危险因素，考虑认为这与本研究中并发AKI患者的AKI分期及合并的器官衰竭数目不尽相同有关[19]，研究结果有待进一步完善。

近年来的研究表明，老年谵妄患者的住院时间明显延长，每日住院费用及病死率均显著增加[20-21]。关于谵妄对ICU患者的影响进行荟萃分析后显示，谵妄可显著增加ICU患者的病死率，延长ICU住院时间[22-23]。本文将住院期间谵妄的发生纳入并分析，以明确是否与PICS发生相关。经单因素分析发现，谵妄与PICS发生无相关性，与文献结果不一致，考虑与纳入患者疾病严重程度不一及病例数偏少有关，有待进一步增加样本量并分析。

综上所述，多因素logistic回归分析显示机械通气、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ评分这3个变量是脓毒症患者并发PICS的独立危险因素。临床上可以根据这些临床指标对脓毒症患者进行早期综合评估，高度警惕存在机械通气时间长、血清前白蛋白水平低及APACHEⅡ评分明显升高的脓毒症患者。早期识别和妥善处理这一类高危患者，可以改善脓毒症患者的预后。