氯霉素对恙虫病患者的有效性及患者血清IL-6、TNF-α、G-CSF的影响

谭丽娟　徐沛演　廖小明

【摘要】 目的：探討氯霉素对恙虫病患者的有效性及血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）的影响。方法：选取2017年5月-2018年7月本院收治的恙虫病患者82例，依据治疗方式将患者分为对照组和研究组，各41例。对照组应用多西环素治疗，研究组应用氯霉素治疗。观察比较治疗后各项临床相关症状的平均缓解时间，两组治疗过程中发生相关不良反应的情况，复发情况，治疗前后血清中的相关细胞因子IL-6、TNF-α及G-CSF的浓度水平变化。结果：治疗后，研究组平均肝损害恢复时间、平均退热时间、平均结痂消失时间及平均淋巴肿大消失时间均明显短于对照组（P<0.05）;两组相关不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但是研究组复发率明显低于对照组（P<0.05）。研究组IL-6、TNF-α及G-CSF的浓度水平均明显低于对照组（P<0.05）。结论：给予恙虫病患者氯霉素进行治疗，可显著缩短患者相关临床症状的平均缓解时间，降低复发率，同时还能有效降低患者体内IL-6、TNF-α及G-CSF的浓度水平。

【关键词】 恙虫病; 多西环素; 氯霉素; 白细胞介素-6; 肿瘤坏死因子-α; 粒细胞-集落刺激因子

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy of Chloramphenicol on patients with tsutsugamushi disease and its effect on serum interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor-α（TNF-α）and granulocyte-colony stimulating factor（G-CSF）.Method：82 patients with tsutsugamushi disease admitted in our hospital from May 2017 to July 2018 were selected，they were divided into the control group and study group，according to the treatment method，41 cases in each group.The control group was treated with Doxycycline and the study group was treated with Chloramphenicol.The average remission time of each clinical related symptom after treatment，the incidence and recurrence of related adverse reactions in the course of treatment，and the serum related cytokine IL-6，TNF-α and G-CSF levels in two groups before and after treatment were observed and compared.Result：After treatment，the average recovery time of liver damage，the mean time of depyrexia，the average time of disappearance of scab and the average time of lymphomegaly in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of related adverse reactions between the two groups（P>0.05），but the recurrence rate in the study group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.The levels of IL-6，TNF-α and G-CSF in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Patients with tsutsugamushi disease are treated with Chloramphenicol，it can significantly shorten the average remission time and reduce the recurrence rate of the patients with related clinical symptoms，but also can effectively reduce the concentration of IL-6，TNF-α and G-CSF in the patients tsutsugamushi disease.

【Key words】 Tsutsugamushi disease; Doxycycline; Chloramphenicol; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α; Granulocyte-colony stimulating factor

First-authors address：Huadu District Peoples Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510800，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.14.040

恙虫病具有十分长久的历史，约为1 600年[1]，在临床中又将其称之为丛林斑疹伤寒，属于一种急性、自然疫源性传染病[2]。病因主要为恙虫病东方体（立克次体），在我國东南部地区较为多见，主要传染源为鼠类[3]。恙虫病患者的临床特征主要包括高热、淋巴结肿大、皮疹等[4]。被恙螨所叮咬部位的皮肤会发生溃疡或焦红、焦黑色的结痂，情况严重的还会导致患者继发多器官功能衰竭（MOF），对患者的身心健康产生严重威胁[5]。临床中治疗恙虫病患者大都使用抗菌类药物进行抗原治疗，常用的两种药物就是氯霉素及多西环素[6]。随着临床中对恙虫病的研究深入，发现恙虫病患者的免疫机制主要为细胞免疫，相关的细胞因子在恙虫病所导致的机体免疫调节及炎症反应过程当中具有十分重要的参与作用[7]。本研究选取2017年5月-2018年7月本院收治的恙虫病患者82例，分别应用多西环素及氯霉素治疗，观察两者的疗效及对患者相关的血清细胞因子IL-6、TNF-α、G-CSF浓度水平的影响。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月-2018年7月本院收治的恙虫病患者82例。纳入标准：（1）均通过流行病学史及焦痂/溃疡情况确诊，符合临床中对恙虫病的诊断;（2）年龄19～93岁。排除标准：（1）合并严重的心脏、肾脏、肝脏疾病;（2）合并恶性肿瘤;（3）合并精神异常。依据治疗方式将患者分为对照组和研究组，各41例。患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组应用多西环素[生产厂家：海南通用康力制药有限公司，批准文号：国药准字H20060405，规格：0.1 g（按C22H24N2O8计算）]治疗，成人：0.1～0.2 g/次，2次/d;儿童：4 mg/次，2次/d，连续用药7～10 d。研究组应用氯霉素（生产厂家：国药集团容生制药有限公司，批准文号：国药准字H41020098，规格：2 mL∶0.25 g）治疗，成人：1～1.5 g/次，1～2次/d;儿童：25 mg/（kg·d），1～2次/d，连续用药2～3 d，当体温恢复至正常水平后减量，再持续用药5～7 d。同时依据两组的实际病情及并发症发生情况进行相应的对症治疗，如利尿、强心、护肾、护肝及输血等。

1.3 观察指标 观察比较两组治疗后各项临床相关症状的平均缓解时间，治疗过程中发生相关不良反应及复发情况，比较两组治疗前后血清中的相关细胞因子IL-6、TNF-α、G-CSF的浓度水平变化。在治疗前1 d及治疗后7 d，抽取两组的空腹静脉血液样本约3 mL，常规分离血清（离心机参数：2 500 r/min，10 min）后冷冻待检;应用酶联免疫（ELISA）法进行检测[8]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男18例，女23例;年龄19～93岁，平均（55.9±1.4）岁;病程4～7 d，平均（5.5±0.4）d;轻症患者37例，重症患者4例。研究组，男17例，女24例;年龄19～93岁，平均（55.4±1.6）岁;病程3～8 d，平均（5.5±0.2）d;轻症患者36例，重症患者5例。两组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗后各项临床相关症状平均缓解时间比较 治疗后，研究组平均肝损害恢复时间、平均退热时间、平均结痂消失时间及平均淋巴肿大消失时间均明显短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗过程中发生相关不良反应及复发情况比较 对两组患者进行为期6个月的随访，未出现乏力、头晕等。两组在相关不良反应方面的发生率比较，差异均无统计学意义（字2=1.529，P>0.05），但是研究组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（字2=5.851，P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗前后血清IL-6、TNF-α及G-CSF的浓度水平变化比较 治疗前，两组血清IL-6、TNF-α及G-CSF的浓度水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组IL-6、TNF-α及G-CSF的浓度水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

恙虫病立克次体（Rickettsia）属于一种革兰阴性菌，通常在机体真核细胞当中进行营专性寄生[9]。因此，临床治疗过程当中对治疗药物进行选择时，一定要选取能够成功通过寄生宿主细胞膜而进入到细胞浆当中的高脂溶性抗生素，才能够最大限度的发挥药物作用[10]。临床中常见的氨基糖苷类、头孢菌类及青霉素类抗生素对恙虫病并无显著疗效[11]。而广谱性高的新型人工合成类抗菌药，如喹诺酮类等，对恙虫病具有一定的效果，但其应用范围存在一定程度的局限性，常见的四环素类抗菌药物也类似[12]。

氯霉素是临床中最常见的抗生素药物之一，该药物的特点就是拥有较高的脂溶性、抑菌性好、抗菌谱广，主要产生来源是委内瑞拉链丝菌[13]。氯霉素进入到机体之后的作用机制主要为：通过二氯乙酰胺、丙二醇与硝基苯基来共同组成特异的抑制肽链[14]。其高脂溶性的特点使其能够轻易地通过机体细胞膜而进入到细胞质内，进而对机体内细菌蛋白质的合成产生抑制作用，能够有效地治疗因感染敏感微生物细菌导致的相关感染类疾病。通过静脉用药，可以使氯霉素在短时间内达到其有效药物浓度水平，对立克次体病的治疗见效快、疗程短，是临床中最常见的一种对恙虫病患者治疗时的首选用药[15]。但近年对氯霉素的相关研究指出，氯霉素易使患者在用药过程中对骨髓的造血功能产生抑制作用;当大剂量长时间用药时，易导致贫血及可逆性的血细胞降低等临床症状[16]。本研究中，患者用药后，绝大部分发生白细胞减少、血红蛋白降低等现象，主要为白细胞下降，但是下降幅度并不大，当患者停止用药7～14 d之后开始自行恢复;所有患者在用药后的30 d之内血液相关指标，如白细胞、血小板等均恢复至正常水平，未发生严重的骨髓抑制患者;且给予两组患者进行为期6个月的随访，未出现乏力、头晕等血液系统方面的异常情况发生。因此，在临床用药过程中一定要密切的监测患者的各项生命体征及相关生化指标，强化相应的支持及对症治疗干预，短时间内给予恙虫病患者使用氯霉素进行治疗是有效、安全的，且价格经济、用药方便[17]。

有研究指出，对健康对照组相比，恙虫病患者血清当中的相关细胞因子水平：IL-6、TNF-α及G-CSF浓度水平显著升高[18]。有研究同时指出，在恙虫病恢复期内，相关因子水平也随之降低，可将血清内的IL-6、TNF-α及G-CSF浓度水平当作临床中监测恙虫病患者临床疗效的一项动态指标[19]。本次研究结果显示，治疗后，研究组IL-6、TNF-α及G-CSF的浓度水平均明显低于对照组（P<0.05）。结果充分提示，使用氯霉素治疗恙虫病的疗效更为显著。

综上所述，应用氯霉素给予恙虫病患者进行治疗，可显著缩短患者相关临床症状的平均缓解时间，降低复发率，同时还能有效降低患者体内IL-6、TNF-α及G-CSF的浓度水平。

参考文献

[1]谢容根，张丽华.恙虫病62例临床特征分析[J].广东医学，2016，37（增刊）：86-89.

[2]徐翼，周淑如.恙虫病诊治进展[J].中华实用儿科临床杂志，2016，31（10）：732-736.

[3] Park J W，Chung J K，Kim S H，et al.Seroepidemiological Survey of Zoonotic Diseases in Small Mammals with PCR Detection of Orientia tsutsugamushi in Chiggers，Gwangju，Korea[J].Korean Journal of Parasitology，2016，54（3）：307-313.

[4]卓树洪，叶晓光，廖云珍，等.恙虫病并发肺部损害的临床特征[J].广东医学，2016，37（7）：1040-1042.

[5]韩焕钦，杜谕君，刘林华，等.妊娠合并恙虫病12例临床分析[J].实用妇产科杂志，2016，32（4）：308-310.

[6]龚健仁.我国恙虫病的分布状况与研究概况[J].中华疾病控制杂志，2016，20（11）：1176-1181.

[7]何义林，戴文军，张翔，等.泰州市恙虫病健康教育干预效果评价[J].中华疾病控制杂志，2016，20（7）：744-746.

[8]朱静，谢芳，金慧玲.恙虫病11例临床分析[J].中国皮肤性病学杂志，2016，30（6）：589-590.

[9] Kim D M，Na R Y，Sul H，et al.Endoscopic Characteristics Comparison of Helicobacter pylori and Orientia tsutsugamushi Infection[J].Open Forum Infectious Diseases，2017，4（Suppl 1）：S117.

[10]孙彩虹，杜素萍，张彩萍，等.恙虫病24例临床分析[J].中国皮肤性病学杂志，2016，30（9）：915-917.

[11]韩焕钦，杜谕君，张丽敏，等.恙虫病并发多器官功能障碍综合征及死亡预测因素研究[J].中国现代医学杂志，2018，28（15）：71-74.

[12]苏汝开，王界基.52例恙虫病患者流行病学特征分析[J].中国地方病防治杂志，2016，31（8）：894.

[13] Jang M S，Park J B，Lee K H，et al.Histopathologic Finding of Perieschar Lesions in Tsutsugamushi Disease Shows Lymphocytic Vasculitis Mimicking Angiocentric Lymphoma[J].Annals of Dermatology，2018，30（1）：29-35.

[14]陈果，施维.氯霉素联合重组人酸性成纤维细胞生長因子治疗外伤性鼓膜穿孔的临床观察[J].中国药房，2017，28（30）：4223-4225.

[15] Shikino K，Ohira Y，Ikusaka M.Scrub Typhus（Tsutsugamushi Disease）Presenting as Fever with an Eschar[J].Journal of General Internal Medicine，2016，31（5）：582.

[16]魏跃红，李晓宁，吴新伟，等.广州市恙虫病危险因素的病例对照研究[J].中华疾病控制杂志，2017，21（2）：171-174.

[17] Sood A K，Chauhan L，Gupta H.CNS Manifestations in Orientia tsutsugamushi Disease（Scrub Typhus）in North India[J].Indian Journal of Pediatrics，2016，83（7）：634-639.

[18]李劳冬，洪亢亢，刘卫，等.血清降钙素原在恙虫病中的表达及其临床意义[J].中华传染病杂志，2017，35（2）：112-113.

[19]亚红祥，张云智.云南省恙虫病与肾综合征出血热混合感染的诊断及分析[J].中国人兽共患病学报，2016，32（3）：266-270.

（收稿日期：2019-02-20） （本文编辑：田婧）