电场作用下海马锥体神经元等效应建模

王海洋

(白城师范学院 机械工程学院, 吉林 白城 137000)

0 引 言

人类的神经性疾病具有不易诊断、 易复发和不易治疗等特点, 一直是困扰着医学界的难题, 例如癫痫、 帕金森、 抑郁症和老年痴呆等。目前治疗神经类疾病主要以药物治疗为主, 如癫痫, 主要通过药物抑制和平衡大脑皮层的兴奋性实现疾病的治疗, 但有少部分病人疗效甚微[1-2], 加之长期用药会出现抗药性, 治疗效果大打折扣, 同时药物治疗具有很多副作用, 一些副作用不可逆转。另外, 通过手术和立体放射疗法治疗具有很大副作用, 会造成大脑一些不可逆转的功能性病变[3], 因此具有一定的局限性。相对于以上几种治疗方法, 电磁刺激治疗具有一定的优势[4-7], 它是替代药物治疗、 手术治疗和立体放射治疗的最佳选择方案, 但是治病的内在机理还有待进一步明确。目前, 大量的实验已证明, 大脑外部的电磁刺激可改变神经元的放电状态, 使神经元表现出更复杂的动力学特性[8-9], 合适的电磁刺激会对某些神经疾病起到很好的治疗效果。在临床上越来越广泛地使用电磁刺激治疗神经疾病, 因此探寻外部电磁刺激对神经元动力学特性影响的内在机理具有重要意义[10]。

已有大量研究证明, 大脑海马3区(CA3)的锥体神经元的病变放电是导致癫痫的重要原因[11-15]。笔者在Park等[16]研究基础上建立海马CA3区锥体神经元在外电场作用下的场效应模型, 并研究和探讨外部电场分别为直流和交流时对神经元动力学特性的影响。

1 外电场作用下单个海马锥体神经元模型

在海马神经细胞中椎体细胞相对于颗粒细胞占有绝大部分。锥体细胞呈锥形, 其树突分顶树突和基树突两种, 顶树突从锥体形的尖端发出一直延伸到软膜表面, 基树突在锥体细胞底部, 延水平方向上分布。锥体细胞的这种结构对电场刺激非常敏感, 很容易被电场调制, 这也许是海马病变导致的癫痫发作通过电磁治疗具有很好疗效的根本原因。由于椎体神经元外部的介质呈现较小电阻和电容特性, 因此容易被外电场作用, 在树突到胞体之间产生一个感应电动势, 而这个感应电动势直接改变了原椎体神经元的胞体和树突两个腔室之间的内部电流, 这就是外电场作用的内在机理。根据以上描述的椎体神经元外部介质特征, 建立其外电场作用下的等效模型电路如图1所示。由于外部介质的电容很小, 而且外部刺激的电场频率小于300 Hz, 因此可忽略电容的影响。笔者把图1a中的电容去掉, 得到如图1b的简化电路模型。

a 外电场作用下等效图 b 外电场作用下等效简图图1 椎体神经元细胞外电场作用下的等效电路图Fig.1 The equivalent circuit diagram of hippocampal pyramidal neurons under the action of external electric field

图2 海马锥体神经元的离子通道分布图Fig.2 Distribution of ion channels in hippocampal pyramidal neurons

PR(Pinsky-Rinzel)神经元模型[17]为两腔室的细胞模型, 在动力学特性上呈现细长型椎体细胞的特性, 因此笔者选择其为海马椎体CA3区神经元的数学模型。由于研究对象是单神经元外电场作用, 所以暂不考虑胞体上的外部电流Is输入刺激, 而只考虑树突上的输入电流Id刺激, 具体等效后的离子通道分布如图2所示。

为进一步研究外电场作用下神经元动力学特性, 笔者在原有PR(Pinsky-Rinzel)模型的基础上建立外电场作用下的等效模型, 其状态方程为

(1)

(2)

(3)

i3=i1+i2

(4)

(5)

(6)

表1 比率函数

2 直流外电场对神经元等效模型动力学特性影响分析

神经细胞的动作电位是神经元信息产生和传导的一种物理形式, 它的放电序列是信息的主要载体, 蕴含了很多信息编码。则外界电场刺激引起的神经元动力学特性改变, 主要体现在神经元放电序列的变化。通常不同强度的直流电场刺激会使神经元产生不同周期峰放电, 以下主要研究直流外电场刺激下, 不同电场强度对神经元动力学特性影响。

图3 直流外电场作用下神经元放电的ISI序列图Fig.3 ISI sequence diagram of neuronal firingunder DC external electricfield

外电场在-360～360 mV电压作用下, 神经元的峰峰间期序列图(ISI: Interspike Inter)如图3所示。ISI序列图是描述系统动力学特性图, 在神经元放电分析中描述神经元放电间隔的演化。从ISI图中可观察到神经元的放电状态(周期峰放电、 簇放电和混沌放电等)随某个或多个参数的演化过程, 神经元在-360～360 mV外电场作用下整体放电状态分两个区域, 在-360～-286 mV为静息状态(见图4a), 当负向电场强度减少到-285 mV时, 神经元突然从静息状态演化为周期峰放电状态(见图4b、 图4c), 随着外部负电场的刺激强度进一步减少, 神经元的放电频率进一步增加, 呈现比较明显的变化。当外部电场强度为正时, 神经元的放电频率会随着电场强度的增加而增加(基本为线性变化), 但变化率很小, 如图4d～图4f所示。

a 直流电磁强度为-300 mV b 直流电磁强度为-200 mV c 直流电磁强度为-100 mV

d 直流电磁强度为100 mV e 直流电磁强度为200 mV f 直流电磁强度为300 mV图4 不同直流外电场强度作用下的神经元放电形式Fig.4 The pattern of neuronal firing at different DC external electric field intensities

通过以上分析可知, 相比正电场刺激, 神经元对负电场刺激更加敏感。

3 交流外电场对神经元等效模型动力学特性影响分析

通过以上研究发现, 直流电场刺激会使神经元产生不同周期峰放电, 而交流电场刺激又会对神经元的动力学特性有何影响, 仿真实验证明, 在交流电场刺激下, 神经元会表现出更加复杂的放电模式, 根据文献[19-20]中的理论, 最常见的放电模式是锁相模式(每q个刺激周期产生p个动作电位, 即p∶q锁相模式), 同时在不同锁相模式之间还存在着混沌放电形式。根据神经元放电模式及放电频率与刺激信号频率的关系, 将神经元的放电模式分为两类：p∶q锁相和混沌。在p∶q锁相模式中,p=q意味着膜电位同步响应刺激；p>q为簇放电模式；p(q1+q2), 表现为簇放电, 如3 ∶2放电模式可认为是2 ∶1和1 ∶1的加和模式, 当(p1+p2)<(q1+q2)时, 表现为峰放电模式, 如2 ∶3放电模式可认为是1 ∶1和1 ∶2的加和模式。

图5 交流外电场作用下神经元放电的ISI序列图Fig.5 ISI sequence diagram of neuronal firing under AC external electric field

为进一步研究外电场作用下的神经元放电特性, 选取正弦交变的外部刺激电场Vapp=100 sin(ωt), 其中ω在0～150 rad/s间变化, 其他参数与直流电场对神经元动力学特性影响分析中的一致。图5是神经元在正弦交变外电场作用下的ISI图, 由图5可见, 随着外部电场频率的变化, 神经元表现出复杂的动力学特性, 包括混沌放电、 周期性簇放电、 周期性峰放电等, 在周期性放电之间交替出现混沌放电。图6分别给出ω为10 rad/s、10.75 rad/s、25 rad/s、34.5 rad/s、60 rad/s、81 rad/s、96 rad/s、130 rad/s的神经元放电状态图。图6中正弦曲线是细胞外部施加的电场, 将其幅度缩小10倍后叠加到放电序列图中, 便于比较分析。

a 刺激角频率10 rad/s b 刺激角频率10.75 rad/s c 刺激角频率为25 rad/s

d 刺激角频率为34.5 rad/s e 刺激角频率为60 rad/s

f 刺激角频率为81 rad/s g 刺激角频率96 rad/s h 刺激角频率130 rad/s

i 刺激角频率12 rad/s j 刺激角频率16.5 rad/s图6 不同电场角频率刺激时的放电状态Fig.6 Firing state of neurons when the stimulation electric field angular frequency is different

由图6可见, 神经元的放电状态受到了外部电场的调制, 表现了丰富的放电模式。如, 当9.5 rad/s≤ω≤10.25 rad/s时表现为5 ∶1锁相模式, 即周期5簇放电(见图6a)； 当11.75 rad/s≤ω≤12.75 rad/s时为4 ∶1放电模式(见图6j)； 当14.75 rad/s≤ω≤18 rad/s时为3 ∶1放电模式(见图6k)； 当22 rad/s≤ω≤29.5 rad/s时为2 ∶1放电模式(见图6c)； 当34.5 rad/s≤ω≤35.75 rad/s为3 ∶2放电模式, 此模式为2 ∶1与1 ∶1的加和模式(见图6d)； 当44.75 rad/s≤ω≤75.5 rad/s时, 神经元处于同步放电(1 ∶1)模式(见图6e)； 当95.25 rad/s≤ω≤97.5 rad/s时, 放电模式处在2 ∶3锁相模式, 即周期3峰放电模式, 此模式为1 ∶1与1 ∶2的加和模式；当95.25 rad/s≤ω≤97.5 rad/s时, 神经元处于1 ∶2锁相模式(见图6g)。在这些周期锁相放电模式之间还存在着混沌放电模式, 如ω=10.75 rad/s,ω=81 rad/s, 如图6b和图6f所示。

从以上分析可知, CA3区神经元对外部刺激的交流电场频率比较敏感, 下面进一步讨论刺激的交流电场幅值对神经元放电的影响。刺激外电场的频率为35 Hz、 幅值分别为100 mV和50 mV时的放电状态如图7所示。由图7可见, 二者的放电频率没有变化, 3 ∶2的放电模式也没有变化。由此可知, 在交流电场刺激时, 神经元对交流刺激信号的频率反应敏感而对幅值不是很敏感。

a 外电场强度幅值为100 mV b 外电场强度幅值为50 mV图7 电场角频率为34.5 rad/s、 幅值分别为100 mV和50 mV刺激时的放电状态Fig.7 The firing state of neurons when the electric field angular frequency is 34.5 rad/s and the amplitude is 100 mV and 50 mV respectively

通过以上分析可知, CA3区神经元受到外部交流电场刺激时, 相比直流电场刺激会表现出更为复杂的动力学特性。它对外部交流电场的频率比较敏感而对幅值表现不很敏感, 当角频率在0 rad/s～150 rad/s的变化过程中依次表现为：p∶q(p>q)簇放电、 1 ∶1同步放电、p∶q(p

4 结 语

为更好揭示电场治疗一些癫痫、 帕金森等神经疾病的内在机理, 笔者根据实际神经元的外界环境及动力学特性, 建立了神经元外电场作用下等效模型, 进而研究其在外电场作用下的动力学特性。由实验结果可知, 在直流外电场的作用下, 电场强度直接影响了神经元的放电频率, 其之间具有正向关系, 即电场的正向值越大, 神经元的放电频率越高；在负向电场刺激下, 电场的变化会使神经元表现出更多的动力学特性, 在正向电场刺激下, 电场的变化对神经元的动力学特性影响相对较小； 在交流外电场刺激下, 神经元的动力学特性变化非常明显, 主要表现为对外电场的频率高敏感性, 出现了周期簇放电、 同步放电、 周期峰放电和混沌放电等状态。由此可以证明, 交流电场刺激会使神经元表现出更多的动力学特性, 能更好控制神经元的放电。因此, 在制定电场刺激治疗方案中, 交流电场刺激更加灵活有效。笔者的研究结果进一步揭示了电场刺激治疗癫痫、 帕金森等神经疾病的内在机理, 对临床上制定安全有效的电场刺激治疗方案可起到一定的理论指导作用。