右美托咪定对肠屏障功能保护作用的研究进展

罗 林，杨 堃，罗小丹

(昆明医科大学第一附属医院麻醉科，昆明 650031)

肠道是隔离机体内部与肠道菌群及毒素的重要屏障，炎症、应激、创伤、低血容量、缺血再灌注损伤等可引起肠道屏障功能损伤，肠道内的细菌和毒素可通过受损的肠黏膜到达肠系膜淋巴组织、淋巴液、血液以及肠外组织器官，引发肠源性脓毒症，最终导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[1]。关注病理状态下肠道屏障功能的保护可减少肠源性脓毒血症的发生，改善患者预后，降低重症患者的死亡率。α2肾上腺素能受体广泛表达于人体的心、脑、肾、肠道以及肺等器官中，其激动可以产生镇静、镇痛、抗炎、抗凋亡等生理效应。右美托咪定是高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，可在多种人体脏器中发挥保护作用[2]，其可促进肠道动力的恢复、减轻机体炎症反应、保护肠道通透性、改善肠道微循环以及减轻肠道缺血再灌注损伤，对于病理状态下的肠道屏障功能发挥了保护作用。现就右美托咪定对于肠道屏障功能的保护作用进行综述，以期为右美托咪定的临床应用及研究提供参考。

1 肠道屏障功能

肠道屏障由肠黏膜上皮、肠道免疫系统、肠道内正常菌群、肠道内分泌及肠蠕动组成[3]，肠道屏障功能包括机械屏障、生物屏障、化学屏障以及免疫屏障[4]。一方面，肠道是机体主要的消化器官，具有内分泌、免疫等功能，是机体非特异性免疫的重要组成部分；另一方面，肠道内存在大量的寄生菌和毒素，是机体最大的细菌和内毒素贮库，在病理状态下会成为机体重要的感染源[5]。肠道屏障是抵御外部病原体的第一道防线，在隔离机体内部环境与外界病原体中发挥了至关重要的作用[6]。多种因素可削弱或破坏肠道屏障功能，这些因素包括急性损伤、肠缺血和再灌注损伤、感染、饥饿、禁食及长期肠外营养、抗肿瘤药物化疗或放疗、使用免疫抑制剂等[7]。肠道屏障功能损伤，肠道通透性增高，肠道内的细菌和毒素可通过受损的肠黏膜屏障迁移入血，导致肠源性脓毒症；脓毒血症所继发的全身炎症反应又进一步加重肠道屏障功能的损伤，甚至导致脓毒性休克和MODS[8]。保护肠道的屏障功能不仅可减少并发症的发生，还能改善预后、提高重症患者生存率，减少住院时间和住院总费用。

2 右美托咪定

右美托咪定是高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有剂量依赖性镇静和催眠作用，还具有镇痛、抑制交感神经活性、对自主呼吸影响轻微等药理特性[9]。右美托咪定最常见的使用途径是静脉泵注，该方法的蛋白结合率高，血浆中约94%的右美托咪定与白蛋白结合。在健康志愿者中，右美托咪定的分布半衰期约为6 min，消除半衰期为2.1～3.1 h，主要经肝脏代谢，肝脏清除率高，肝脏的血流量是影响其消除的关键因素[10-11]。右美托咪定主要与α2肾上腺素能受体结合发挥镇静、催眠、镇痛、交感神经抑制、神经保护、调节儿茶酚胺释放等生理效应[12]。右美托咪定的主要不良反应与其抑制交感神经兴奋性和收缩外周血管有关，表现为血流动力学改变，包括高血压、心动过缓及低血压[7]。近年来越来越多的研究提示右美托咪定在多脏器的保护中发挥了重要作用。De Carvalho等[13]研究发现，右美托咪定可减轻缺血再灌注大鼠的肾脏损伤。Sahin等[14]的研究证实了右美托咪定对缺血再灌注诱导的肝脏损伤有保护作用。Yoshitomi等[15]通过建立心肌损伤模型发现，右美托咪定具有直接的心肌保护作用，降低了心肌损伤时心律失常的发生率。右美托咪定还可以抑制病理状态下大脑皮质细胞的凋亡，发挥中枢神经系统保护的作用[16]。目前，右美托咪定在麻醉中的应用越来越普遍，术中联合使用右美托咪定可能在器官保护中更具有优势[17-18]。

3 右美托咪定对肠屏障功能的保护作用

3.1促进肠道动力恢复 肠道动力障碍可引起肠道细菌过度生长，增加肠道菌群移位的风险。右美托咪定可促进腹腔镜结直肠癌手术后患者早期胃肠运动功能的恢复，减轻肠道黏膜损伤程度[19]。动物实验发现，右美托咪定促进了离体大鼠回肠的收缩[20]。Zeng等[21]研究发现，与吗啡相比，使用右美托咪定辅助左旋布比卡因行硬膜外麻醉用于结肠切除术术后疼痛控制，对于术后胃肠动力的恢复是安全和有益的。但也有研究得出了不同的结论：Herbert 等[22]发现，右美托咪定可以剂量依赖性地抑制体外豚鼠小肠蠕动。在健康志愿者中，右美托咪定也抑制了胃排空和肠道蠕动[23]。这两种矛盾的结果可能与研究对象的生理状态有关。正常生理条件下，右美托咪定可能通过肠神经元抑制肠胃蠕动，而在感染、应激、手术创伤、低血容量等病理状态下，右美托咪定可减轻炎症与应激反应、维持血流动力学稳定、缓解术后疼痛、减少术后阿片类药物的用量，从而有助于肠道微循环灌注，保护肠道屏障功能，利于术后早期活动，进而有助于胃肠动力的恢复。

3.2抗炎作用 炎症反应可诱发肠道上皮细胞凋亡、破坏肠道的紧密连接，引起肠道通透性增加，在肠道屏障功能损伤中发挥着重要作用。应用右美托咪定镇静，可减少脓毒症患者炎症细胞因子的产生，减轻炎症反应，改善患者预后[24]。在肠梗阻患者中使用右美托咪定进行镇静(与丙泊酚比较)，能够降低肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1和IL-6等炎性因子的水平，并改善患者的腹内高压[25]。一项纳入了15项随机对照研究的荟萃分析发现：与其他麻醉辅助用药相比，围手术期应用右美托咪定的患者术后血清IL-6、IL-8和TNF-α的水平更低，且术后第1日 IL-10 的水平明显升高[26]。研究显示，右美托咪定具有抗炎作用[27-29]。脂多糖通过刺激Toll样受体4/核因子κB通路引起肠道上皮细胞凋亡。而Wu等[30]研究证实，右美托咪定可通过抑制Toll样受体4/核因子κB通路，抑制脓毒症小鼠的炎症反应，从而减轻肠道屏障损伤。研究发现，迷走神经可通过α7-烟碱乙酰胆碱受体介导的“胆碱能抗炎通路”调节免疫应答和控制炎症反应[31-32]。Xiang等[33]研究证实，右美托咪定可增加大鼠迷走神经的放电频率，并通过胆碱能抗炎途径抑制炎性因子的释放。近期的研究指出，右美托咪定可增加癫痫持续状态大鼠α7-烟碱乙酰胆碱受体在海马中的表达，而这可能有助于解释右美托咪定的抗炎作用以及神经保护作用[34]。紧密连接蛋白在维持肠道完整性中发挥了至关重要的作用，在创伤、炎症、细菌毒素等刺激下会影响紧密连接蛋白的状态，增加肠道通透性，从而破坏肠道屏障的完整性[35]。Xia等[36]研究证实，右美托咪定可促进肠道上皮紧密连接蛋白的表达，维持肠道通透性，从而降低热射病大鼠血浆内毒素的水平。右美托咪定还可以活化小胶质细胞[37]，而肠道胶质细胞可通过调节肠黏膜紧密连接蛋白Occludin的表达，从而维持肠黏膜屏障的正常功能[38]。

综上所述，右美托咪定可降低交感神经兴奋性，使迷走神经兴奋性相对增强，从而活化“胆碱能抗炎通路”，进而调节炎症反应。小胶质细胞是肠道自主神经系统的重要组成部分，右美托咪定活化小胶质细胞也可抑制肠道的炎症反应。因此猜测，右美托咪定可能是通过增加迷走神经兴奋性，活化肠道小胶质细胞，调控紧密连接蛋白的表达，从而发挥肠道屏障保护作用，但其具体机制仍有待进一步研究证实。

3.3促进肠道微循环灌注 病理状态下，微循环功能障碍和缺血性损伤会导致肠道菌群移位和全身炎症反应，最终导致多器官功能障碍，甚至死亡。早期动物实验发现，右美托咪定虽然可以降低实验犬的氧耗，但同时也降低了平均动脉压，导致多脏器血流灌注减少[39]。但近期的一些研究却得出了不同的结论。Yeh等[40]应用MoorFLPI激光成像仪连续监测大鼠肠道的血流量发现，右美托咪定可以减少应激与疼痛所造成的大鼠肠道灌注损害。脂多糖所诱导的白细胞在血管壁的滚动与黏附是造成微循环障碍的重要原因，而右美托咪定可以明显减轻脂多糖所诱发的微血管损伤，从而改善微循环灌注[41]。在绵羊感染性休克模型中，右美托咪定可减少绵羊肠道乳酸的生成，这可能与右美托咪定改善肠道微循环灌注有关[42]。

右美托咪定的主要不良反应是窦性心动过缓和低血压，虽然严重的低血压会影响组织灌注，但在实际临床工作中右美托咪定的不良反应通常易于纠正；在重症监护病房中，相较于其他镇静药物，应用右美托咪定镇静有利于危重症患者维持血流动力学稳定[43]。Geloen等[44]证明，右美托咪定可增加内毒素血症大鼠对去甲肾上腺素的反应性。因此右美托咪定可促进病理状态下的肠道微循环灌注。

3.4右美托咪定减轻肠道缺血再灌注损伤 缺血再灌注损伤包括初始时组织缺氧和ATP耗竭引起的损伤，以及随后缺血组织再灌注时氧化应激引起炎性因子和细胞因子增多所造成的器官进一步的损伤[45]。目前动物实验已证明了右美托咪定的肠道保护作用：Kiliç等[46]通过栓塞肠系膜上动脉建立兔肠道缺血再灌注模型发现，与对照组相比，右美托咪定组的氧化应激水平以及肠道组织学损伤评分降低。Zhang等[47]的研究证实，在缺血再灌注损伤发生之前应用右美托咪定可减轻肠道屏障功能的损伤，且右美托咪定对肠道的保护作用是剂量相关的，与中等剂量组[5 μg/(kg·h)]和大剂量组[10 μg/(kg·h)]相比，低剂量组[2.5 μg/(kg·h)]是无肠道保护作用的。关于右美托咪定对肠道缺血再灌注损伤的保护机制目前尚无统一结论。Zhang等[48]认为，右美托咪定可部分增加抗氧化酶的活性，并促进上皮细胞增殖，同时还可以降低MCP-7、胱天蛋白酶-3、蛋白酶激活受体-2水平，从而抑制JAK/信号转导及转录激活因子炎症通路的活化；这与Sun等[49]的研究所得出的结论一致。该研究还指出，右美托咪定的抗凋亡机制与大鼠肠道组织中抗凋亡蛋Bcl-2表达的增加和促凋亡蛋白Bax表达的下调相关[49]。Victoni等[50]和Shen等[51]认为，右美托咪定可通过抑制Toll样受体4/MyD88信号通路减轻肠道缺血再灌注损伤。从目前的研究结果来看，右美托咪定抗肠道缺血再灌注损伤的机制仍不明了，现有研究大多还处于探索阶段，仍有待进一步研究证实。

3.5右美托咪定维持肠道通透性 肠道黏膜损伤、肠道屏障功能障碍所继发的肠道通透性增加是内毒素和细菌移位的关键因素[52]。一项通过比较不同镇静药物对脓毒症患者肠道通透性影响的研究发现，采用右美托咪定进行镇静的患者肠黏膜屏障的完整性得到了保护，肠道的通透性获得了改善[53]。在小鼠中暑模型中，通过向小鼠腹腔内注射右美托咪定可保护小鼠肠道的通透性，并维持了肠道屏障功能，从而防止了MODS的发生[36]。肠道屏障功能的丧失可能是由于调节和维持肠道通透性通路的成分发生改变所造成的，而肠道紧密连接是维持肠道通透性的重要结构[6]。Yeh等[40]采用磁共振成像测定血清中钆双胺水平的方法来评估肠道通透性，结果发现，右美托咪定可减少肠道黏膜细胞凋亡、减轻肠道紧密连接损伤，从而保护肠道的通透性和屏障功能。

探究紧密连接蛋白在肠道中的表达及调控方式可以为研究右美托咪定保护肠道紧密连接的具体机制提供帮助。可以预见的是，右美托咪定减轻肠道紧密连接损伤的机制是多样的，一方面右美托咪定可通过调控应激、减轻全身炎症反应、抑制上皮细胞凋亡减轻紧密连接损伤；另一方面右美托咪定还可促进紧密连接蛋白的表达，从而促进肠道屏障损伤的修复。

4 小 结

近年来随着加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念的深化与推广，临床医师对于患者围术期肠道功能的保护给予了更多的关注。在术中，ERAS的核心是减轻患者的应激反应[54]，而右美托咪定具有抗应激、抗炎、稳定血流动力学等特点，符合快速康复的理念，目前已经被指南推荐用于创伤大、手术时间长以及经历缺血再灌注损伤的腹内手术[55]。同时，右美托咪定还可以缓解术后疼痛、减少术后阿片药物的使用量[56]，有利于患者早期下床活动，促进术后肠道动力的恢复。因此，右美托咪定在ERAS指导下的临床实践中有着更理想的应用前景。

综上所述，在创伤、应激、缺血再灌注损伤、感染等病理状态下会出现肠道屏障功能损伤、肠道通透性增强，肠道菌群及毒素移位入血引发肠源性脓毒血症以及MODS；右美托咪定可通过促进肠道动力恢复、减轻肠道炎症反应、促进肠道微循环灌注、减轻肠道缺血再灌注损伤以及改善肠道通透性，从而发挥肠道屏障功能的保护作用。这些证据提示右美托咪定在肠道屏障功能保护领域有重要作用，然而目前大部分研究仍处于基础研究阶段，肠道屏障功能保护的相关机制仍未完全阐明。深入研究各保护机制之间的相互联系，探索在各种病理状态下使用右美托咪定的最佳剂量与最佳应用时机，将为其临床应用提供更加可靠的依据。