附桂骨痛片联合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏治疗膝骨关节炎的临床研究

吴刚　陈腊梅

摘要：目的  观察附桂骨痛片联合艾瑞昔布片和氟比洛芬巴布膏治疗膝骨关节炎（KOA）的临床疗效和安全性。方法  选取2017年7月～2018年5月在我院就诊的KOA患者284例，按照随机数字表法分为A组和B组，各142例。A组患者给予口服艾瑞昔布片联合外用氟比洛芬巴布膏治疗，B组患者在A组基础上加服附桂骨痛片，两组患者均以8周为1个疗程。比较两组患者治疗前后的临床疗效及西安大略和麦克马斯特大学量表（WOMAC）评分、视觉模拟评分法（VAS）评分、中医证候评分、实验室检查指标、不良反应发生情况。结果  B组治疗总有效率高于A组（90.14% vs 77.46%），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者WOMAC评分、VAS评分、中医证候积分，以及CRP、ESR、MMP-1、MMP-3水平均低于治疗前，且B组低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗中两组患者均无明显不良反应发生。结论  附桂骨痛片联合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏可缓解关节疼痛，改善KOA患者临床症状，临床疗效好，且安全性高。

关键词：附桂骨痛片;艾瑞昔布;氟比洛芬巴布膏;膝骨關节炎

中图分类号：R684.3                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.053

文章编号：1006-1959（2019）14-0158-03

Abstract：Objective  To observe the clinical efficacy and safety of Fuguigutong Tablets combined with ericoxib tablets and flurbiprofen bab cream in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods  A total of 284 patients with KOA who were admitted to our hospital from July 2017 to May 2018 were enrolled.According to the random number table，they were divided into group A and group B，each with 142 cases.Patients in group A were treated with oral ericoxib tablets combined with topical flurbiprofen bab cream.Group B was additionally given Fuguigutong tablets.All patients were treated with 8 weeks as a course of treatment.The clinical efficacy of the two groups of patients before and after treatment and the Western Ontario and McMaster University Scale （WOMAC） score，visual analog scale （VAS） score，TCM syndrome score，laboratory test indicators，adverse reactions occurred. Results  The total effective rate of group B was higher than that of group A （90.14% vs 77.46%），the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the WOMAC score， VAS score， TCM syndrome score， and CRP， ESR， MMP-1， and MMP-3 levels in the two groups were lower than those before treatment， and the group B was lower than the group A， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant adverse reactions in the two groups of patients during the treatment. Conclusion  The combination of Fuguigutong tablets combined with irbisoxib tablets and flurbiprofen bab cream can relieve joint pain， improve clinical symptoms of KOA patients， and has good clinical efficacy and high safety.

Key words：Fuguigutongtong tablets;Ericoxib tablets;Flurbiprofen bab cream;Knee osteoarthritis

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种因多种致病因素导致的关节软骨退行性变伴继发性骨质增生的慢性损伤性无菌性致残性进行性关节疾病，常伴继发性滑膜炎，并累及骨组织、滑膜、关节囊和关节周围支持结构，为临床最常见的退行性滑膜关节病变[1]。构成关节的附属结构综合病理变化是KOA主要病理特征[2]。因关节内软骨受损、破坏、软骨下骨质致密（硬化）、软骨边缘骨赘形成导致关节间隙狭窄、关节囊挛缩、关节肥大变形，同时伴关节内组织炎症，出现关节疼痛、僵硬和功能障碍等临床表现，严重影响患者生活质量。KOA是慢性进行性骨退行性疾病，伴随年龄增加，其病理性变化是不可逆的，因此KOA不能自愈。虽然手术治疗是根治晚期重症KOA唯一方法，但是多数早、中期KOA患者通过有效的非手术治疗能减轻症状、改善关节功能、延缓病程进展，提高生活质量。目前，药物治疗仍然是非手术治疗的基础[3，4]。本文旨在探讨通过多种药物综合治疗KOA的有效性和安全性，在为临床合理用药和优化治疗方案提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2017年7月～2018年5月在湖北省天门市第一人民医院就诊的KOA患者284例。纳入标准：①符合KOA西药诊断标准[5]和中医证候诊断标准中“阳虚寒凝型”诊断标准[6];②年龄40～65岁;③X线片Kellgren-Lawrence分级为Ⅱ～Ⅲ级;④4周内未使用类固醇激素及同类药物治疗。排除标准：①其它类型关节炎患者;②合并心、脑血管、肝、肾、造血系统患者;③合并糖尿病患者;④具有出血倾向者;⑤严重认知障碍患者;⑥对本研究所用药物过敏者。入组患者按随机数字表法分为A组和B组，各142例。A组男68例，女74例，年龄63～79岁，平均年龄（64.18±5.36）岁;病程3～9年，平均病程（4.24±1.15）年;Kellgren-Lawrence分级：Ⅱ级95例，Ⅲ级47例。B组男59例，女83例，年龄60～75岁，平均年龄（62.42±5.28）岁;病程3～8年，平均病程（4.46±1.28）年;Kellgren-Lawrence分级：Ⅱ级98例，Ⅲ级44例。两组患者的年龄、性别、病程、Kellgren-Lawrence分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本方案经医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2治疗方法  两组患者均予休息制动，减少关节负量和大幅度运动，生物力学干预，物理治疗等基础治疗。在此基础上A组患者给予口服艾瑞昔布片（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20110041，0.1 g/片），0.1 g，2次/d;氟比洛芬巴布膏（日本三笠制药株式会社，国药准字J20140168，40 mg/帖）40 mg外用，2次/d。B组患者在A组基础上加服附桂骨痛片（安国市天下康制药有限公司，国药准字Z13021827，0.33 g/片）1.98 g，3次/d。两组患者均以8周为1个疗程。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效  ①治愈：疼痛等主症消失，关节活动无障碍，体征积分减少≥95%;②显效：主症消失，关节活动无障碍，70%≤体征积分减少<95%;③有效：主症基本消失，关节活动轻度受限，30%≤体征积分减少<70%;④无效：主症与关节活动无明显改善，体征积分减少<30%。总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2西安大略和麦克马斯特大学量表（WOMAC）评分  采用WOMAC评分评价两组患者治疗前后膝关节功能;以24个组成项目的评分表示，总分值愈高，即关节功能愈差[7]。

1.3.3视觉模拟评分法（VAS）评分  采用VAS评价两组患者治疗前后关节疼痛程度;划一条10 cm横线计分，一端为0，另一端为10，均分为10段，记1～10分。两组患者于治疗前后平地步行20 m，依据自我感觉于横线上划记号，表示疼痛程度，相应数值即为疼痛强度评分。不痛为0分;1～3分为轻度疼痛;4～6分为中度疼痛;7～9分为较严重疼痛;10分为剧痛;分值愈高，即疼痛程度愈严重[8]。

1.3.4中医证候积分  参考“阳虚寒凝证”分级量化表制订积分表，以重、中、轻、无度计6、4、2、0分计算中医证候积分[9]。

1.3.5实验室检查指标  两组患者治疗前后空腹12 h取静脉血，运用免疫比浊法检测C-反应蛋白（C-reaction protein，CRP）水平;运用魏氏自然沉降法检测红细胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）;运用AU5800型全自动生化分析仪检测关节液中软骨细胞基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）MMP-1和MMP-3水平。

1.3.6不良反應  观察两组患者不良反应发生情况。

1.4统计学方法  采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用Student-t检验;计数资料以（n，%）表示，组间比较采用？字2检验，等级资料采用秩和检验。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床疗效比较  B组治疗总有效率高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组治疗前后各项评分比较  治疗前，两组患者WOMAC评分、VAS评分、中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者上述指标均低于治疗前，且B组低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3两组治疗前后实验室检查指标比较  治疗前，两组患者CRP、ESR、MMP-1、MMP-3水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者上述指标均低于治疗前，且B组低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4不良反应   治疗中两组患者均无明显不良反应发生。

3讨论

膝骨关节是人体结构最完整、最复杂、功能要求最高且关节面最大的负重关节，是最易出现病损的关节。依据病因不同，KOA分为原发性和继发性两种。原发性KOA致病因素复杂，其发病机制尚未完全阐明，与遗传、年龄、性别、肥胖等因素密切相关。以往KOA被认为是关节软骨疾病，现认为其是一种累及骨组织、滑膜和关节周围支持结构的疾患，构成关节的附属结构综合病理变化是KOA主要病理特征。目前KOA尚无法根治，手术治疗仅适用于晚期重症患者，费用昂贵且部分患者术后症状改善不明显。因此，非手术综合治疗仍是早、中期KOA首选治疗方式，药物是其主要治疗基础。

疼痛是KOA首发症状，镇痛是治疗KOA首要任务。非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是目前最主要镇痛和改善症状药物，是治疗KOA的首选药物。国内外多项指南均推荐外用NSAIDs为治疗KOA首选一线药。氟比洛芬巴布膏通过阻断PGE2合成而发挥作抗炎、镇痛、改善关节功能作用，因其分子结构中含氟原子，其效能较同类药物作用更强，副作用更小，效果明显且无其它NSAIDs常见副作用，可长期使用[10]。中度关节痛可联合口服NSAIDs使用。艾瑞昔布是选择性环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂，通过抑制细胞中COX-2mRNA表达，阻止PGE2产生，减轻炎症反应，能快速消炎镇痛，缓解KAO症状。因不抑制COX-1，所以胃肠道反应明显低于传统NSAIDs，是治疗KOA的一线用药[11]。但其只能减轻症状，不能阻止病程进展且长期使用可增加诱发消化道溃疡、肾脏、心血管不良事件的风险，因此，是否应长期口服COX-2抑制剂有必要值得探讨。

KOA属中医“痹症”“骨痹”范畴，祖国医学认为“肾主骨、肝主筋”。本病因年老体衰肝肾亏虚，阳虚寒凝，筋骨失荣、卫外失固，复因风寒湿侵袭、邪阻血脉经络、筋脉瘀滞、闭阻关节致病。《济生方》曰“皆因体虚，膝理空虚，受风寒湿气而成痹也”，临床大样本分析发现阳虚寒凝是本病最常见证候。附桂骨痛片源于《金匮要略》乌头汤，由附子（制）、川乌（制）、肉桂、党参、当归、白芍（炒）、淫羊藿、乳香（制）组成，其组方独特，其中，附子、川乌为君药，所含的乌头类总生物碱是其主要有效成分，具有温阳散寒，益气活血，消肿止痛功效。现代药理学认为其具有抗炎镇痛、改善炎症微循环障碍作用，对于阳虚寒湿型KOA疗效明显[12]。

本研究结果显示，B组治疗总有效率高于A组（90.14% vs 77.46%），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者WOMAC评分、VAS评分、中医证候积分，以及CRP、ESR、MMP-1、MMP-3水平均低于治疗前，且B组低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明附桂骨痛片联合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏具有良好的抗炎镇痛效果，能有效缓解患者临床症状。

综上所述，KOA是一种慢性进展性炎性关节疾病。尽管目前治疗KOA药物众多，但各有其局限性。因此，附桂骨痛片联合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏治疗KOA，通过中药多靶点作用进行抗炎镇痛，可降低炎症介质水平，改善炎症微循环障碍，减轻关节炎症反应，有效缓解早、中期KOA患者关节疼痛、僵硬，改善关节功能障碍等症状，提高患者生活质量。但因本研究样本量偏小，观察时间尚短，尚需多中心、大样本研究进一步验证其结论。

参考文献：

[1]陈峰，石晓兵.膝骨性关节炎临床分期的现状和研究进展[J].广西医科大学学报，2018，35（3）：412-415.

[2]Egloff C，Hügle T，Valderrabano V.Biomechanics and pathomechanisms of osteoarthritis[J].Swiss Med Wkly，2012（142）：w13583.

[3]雷光华，王坤正.骨关节炎诊疗指南（2018年版）解读[J].中华骨科杂志，2018，38（12）：716-717.

[4]薛浩，刘岩，冉博，等.膝关节骨性关节炎治疗现状[J].医学综述，2018，24（2）：321-325，330.

[5]中华医学会风湿病学分会.骨关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（6）：416-419.

[6]中华中医药学会.中医内科常见疾病诊疗指南[M].北京：中国中医药出版社，2008：129-131.

[7]Pollard B，Johnston M，Dixon D.Exploring differential itemfunctioning in the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index（WOMAC）[J].BMC Musculoskelet Disord，2012，13（1）：265.

[8]張美玲，陈谦艳.独活寄生汤联合艾灸及塞来昔布治疗膝骨关节炎30例[J].风湿病与关节炎，2014，3（5）：13-15.

[9]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：349-353.

[10]叶华，左晓霞，古洁若，等.氟比洛芬巴布膏治疗膝骨关节炎疼痛的全国多中心随机开放阳性药对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2012，16（9）：606-610.

[11]郑西希，郑文洁，张奉春.艾瑞昔布治疗膝骨关节炎的Ⅳ期多中心开放临床试验[J].中华风湿病学杂志，2016，20（11）：730-733.

[12]黎友允.乌头汤治疗阳虚寒凝型膝关节骨性关节炎随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2013，27（2）：99-100.

收稿日期：2019-4-23;修回日期：2019-5-14

编辑/杨倩